Zoom sur... le Bisphénol A

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L'eau dans tous ses états... qu'elle soit embouteillée, servie au robinet, depuis une carafe filtrante ou présentée à un nouveau-né dans un biberon « en plastique »... la possibilité que cette eau consommée soit contaminée par un agent chimique capable de « perturber » notre équilibre hormonal, quel que soit notre âge, a fait le buzz ces deux dernières années. C'est plus particulièrement l'utilisation du bisphénol A (BPA) dans les matériaux au contact de l'eau et des denrées alimentaires qui a largement ouvert le débat sociétal et médiatique, depuis l'interdiction par le gouvernement canadien en avril 2008 de la commercialisation de biberons en polycarbonate, au nom du sacro sain principe de précaution.

« Zoom sur... le Bisphénol A » Le BPA est la molécule « monomère » largement utilisée dans l'industrie de l'emballage alimentaire depuis la fin des années 60 pour la fabrication du polycarbonate des biberons et des bouteilles/bonbonnes d'eau réutilisables, ou encore dans les résines époxy revêtant l'intérieur des boîtes de conserve et des canettes de boisson. On le retrouve également comme additif dans les accessoires en polysulfones (PSU), dont des bols destinés au chauffage des aliments pour bébé... tout un contexte de sensibilisation exacerbée : le plastique en toute sécurité ?

A l'origine le BPA n'était pas une molécule destinée à concevoir du plastique. Il a été produit par des chimistes à la fin du XIXème siècle comme « oestrogène de synthèse », pour lutter contre l'infertilité féminine (prévention des avortements précoces, de l'accouchement prématuré). Pour autant le BPA n'a jamais été utilisé en clinique, car détrôné dans les années 30 par le distilbène (DES), un oestrogéno-mimétique plus puissant, dont la réputation de « toxique » n'est plus à faire.

Le BPA a cependant été redécouvert en 1952 pour ses capacités à polymériser un plastique dur et transparent, résistant à la chaleur : le polycarbonate ou PC. Finalement, l'inquiétude dans notre société - et pour les scientifiques - repose sur le constat qu'une hormone de synthèse a été utilisée pour produire des plastiques alimentaires. Le scandale du DES dans les années 70 (administré aux femmes enceintes et ayant provoqué des cancers rares chez leurs filles) est passé par là.

Dans nos pays occidentaux, du BPA est retrouvé dans les urines de 95% de la population testée (0,1-10 nM), dans le sang ombilical et le lait maternel, ou encore le liquide amniotique et les tissus fœtaux, preuve évidente d'une contamination [1]. Le chauffage (micro­ondes, bain-marie), l'acidité des aliments (fruits, macédoine, tomates en boîtes...) et des boissons (sodas, jus de fruits) sont trois paramètres qui altèrent le plastique et augmentent la migration du BPA ainsi libéré vers le contenu. Pour autant, les niveaux d'exposition chez l'homme sont jugés très faibles par les autorités sanitaires européennes (EFSA) et françaises (AFSSA), inférieurs à la dose journalière tolérable (DJT) de 50 mg/jour/kg de poids corporel, calculée à partir de la dose sans effet nocif observé chez l'animal (DESNO) dans les études de toxicologie réglementaire.

Cependant, les effets constatés chez l'animal montrent que le BPA ingéré à de faibles doses (mais quotidiennement et sur de longues périodes) présente toutes les propriétés d'un « perturbateur endocrinien », c'est-à-dire capable de mimer l'action des oestrogènes dans l'organisme, tout en créant un déséquilibre hormonal chronique. Les conséquences sont particulièrement évidentes pour une exposition périnatale (in utero et pendant l'allaitement), une période de vie critique où les oestrogènes naturels jouent un rôle essentiel dans le développement des organes sexuels, du cerveau, des fonctions métaboliques...

Aux doses égales ou inférieures à la DJT pour l'homme, il a été observé chez le rat et la souris des altérations de la fonction de reproduction, une diminution de la distance ano-génitale (un caractère sexuel secondaire), une pré-cancérisation du tissu mammaire ou encore de la prostate, des anomalies de la synaptogenèse dans le cerveau, possiblement responsables de troubles du comportement [1]. Le BPA est également considéré comme un facteur environnemental « obésogène ». Des rates et des souris exposées in utero montrent une prolifération du tissu adipeux à la naissance, qui perdure bien après l'arrêt de l'exposition [2]. Chez l'homme, deux études épidémiologiques sur des cohortes adultes du NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) examinées aux Etats-Unis puis au Royaume Uni [3] suggèrent un lien entre les concentrations urinaires de BPA et l'augmentation du risque de développer une maladie cardio-vasculaire, ou encore le diabète.

Mais revenons à l'eau... L'utilisation du plastique dans le conditionnement de l'eau minérale, qu'elle soit plate ou gazeuse, et des boissons en général (jus de fruits à base de concentrés, sodas, eaux aromatisées...) est étroitement liée au choix du consommateur qui s'est progressivement lassé du verre (trop lourd et trop fragile pour une utilisation quotidienne). Ce changement de comportement a été accompagné par les industriels désireux de supplanter le verre au profit de matériaux moins lourds et moins coûteux à produire.

C'est en 1969 qu'apparaît la première bouteille d'eau en PVC (polychlorure de vinyle). Elle précède une révolution en 1992 avec une nouvelle bouteille de 1,5L en PET (polyéthylène téréphtalate), très légère, inaltérable et aussi 100% recyclable, dans une période où la notion de recyclage prenait son essor avec les nouvelles directives européennes destinées à réduire le poids de nos déchets. Pour autant, « point de BPA » dans ces bouteilles PET « jetables » (alors que l'amalgame est souvent fait par le consommateur entre PET et BPA), mais déjà un perturbateur endocrinien avec la famille des phtalates, comme le DEHP (diéthyl-héxyl phtalate), un additif assouplissant du plastique classé « substance à risque » par l'UE (effets sur la fécondité et le développement) (Décret n°2006-1361 du 9 novembre 2006).

Alors, l'eau et le BPA se rencontrent-ils ? Oui. pour l'ensemble des bouteilles réutilisables en polycarbonate, qu'elles soient gourdes (transparentes ou teintées), bonbonnes d'eau (fontaines en libre-service), bouteilles de jus de fruits, ou encore des biberons, tous classés « sept » dans la nomenclature des matériaux en contact de l'eau et des aliments (soit tous les plastiques de type PC - à base de BPA -, Acrylique - eg styrène acrylonitrile des carafes filtrantes, sans BPA - et Nylon). Si le résultat du chauffage sur la migration de BPA vers le contenu stigmatise nos sociétés sur les biberons et autres baby bottles, le BPA est aussi une molécule peu stable à température ambiante, et même au froid. Certes les quantités libérées sont très faibles par rapport à un produit chauffé, très éloignées donc de la DJT, mais il n'en reste pas moins une contamination basale non négligeable en termes d'exposition au quotidien.

Très récemment sur une population de 77 étudiants du Harvard Collège (41 hommes et 36 femmes), à laquelle il a été demandé de ne plus consommer pendant 1 semaine de liquides contenus dans des bouteilles en polycarbonate (sevrage ou wash out), il a été montré que la reprise régulière de cette consommation s'accompagnait d'une augmentation substantielle (77%) des taux urinaires de BPA, indépendamment de toute autre source de contamination [4]. Enfin, on trouve également du BPA dans les canalisations d'adduction d'eau potable, ces conduites en fonte qui acheminent l'eau des villes à nos robinets sont en effet revêtues sur leur face intérieure de résines époxy pour prévenir de l'oxydation.

Cependant, le système d'information en Santé-Environnement (SISE-Eaux) mis en place par le Ministère de la Santé n'est pas renseigné pour ce paramètre, le contrôle sanitaire sur les eaux consommables ne prévoyant pas l'analyse du BPA (AFSSA, Saisine n°2008-SA-0141bis). Très récemment, une étude chinoise [5] portant sur la présence de perturbateurs endocriniens dans 102 échantillons d'eau dans la région de Pékin a montré la présence de BPA dans 19 d'entre eux (de 0,8 à 26 mg/L), principalement d'eaux industrielles, mais aussi dans des eaux superficielles destinées à la consommation, témoignant d'une contamination.

Les sources de contamination de l'eau et des populations sont donc multiples, mais raisonnables en termes de comparaison avec la DJT définie par les autorités sanitaires. Pourtant, les scientifiques s'accordent à dire que la définition ancienne « la dose fait le poison » ne s'applique pas aux perturbateurs endocriniens. Le propre des hormones sexuelles naturelles est d'agir à de très faibles doses (nanogramme (10-9g) - testostérone et progestérone - ou picogramme (10-12g) - oestrogènes - par mL de sang). Les perturbateurs endocriniens n'échappent donc pas à cette règle, d'autant que plusieurs études démontrent un effet du BPA aux faibles doses qui ne s'observent pas (ou moins) à des niveaux plus élevés, donc susceptibles de passer inaperçu dans les études classiques de toxicologie... mais pas sans une éventuelle conséquence pour le foetus et le nouveau-né.

En effet, l'hypersensibilité aux oestrogènes, de la période fœtale aux premières semaines post­natales, est scientifiquement bien montrée et comprise. Le fœtus est par exemple protégé des niveaux élevés d'oestrogènes produits par sa mère grâce à une protéine, l'alpha-foeto protéine (AFP), qui complexe l'oestradiol d'origine maternelle pour « tamponner » son action dans les tissus en développement (par exemple la différentiation de l'appareil génital mâle est dépendant de la testostérone, alors qu'un excès d'oestradiol le féminiserait). L'AFP, par contre, ne bloque pas l'activité du BPA qui passe aisément la barrière placentaire et se concentre dans le fœtus [6,7]. Ainsi chez la souris, 4% d'une faible dose (25mg/kg) administrée aux mères se retrouve chez le fœtus [7], avec pour conséquence une concentration globale de cet agent oestrogéno-mimétique dans le fœtus (4,2ng/g dès 30 min après le traitement de la mère) supérieur à ce que l'on mesure dans le sang maternel.

Chez l'homme, les niveaux de BPA dans le sérum foetal s'étendent de 0,2 à 9,2ng/mL [8] alors que de nombreux effets délétères ont été observés à des doses inférieures à 25mg/jour/kg chez la souris. L'exposition continue au-delà de la naissance, avec une contamination avérée par le lait maternel (quelques nanogrammes par mL), ou l'emploi du biberon en PC, à une période où les organes en développement expriment fortement des récepteurs aux oestrogènes... la cible du BPA. En mars 2010, et sur la base des données scientifiques récentes, l'AFSSA a précisé que « l'exposition in utero et jusqu'à l'âge de trois ans constituait la période critique d'exposition au BPA », tout en soulignant que « d'autres stades du développement comme la puberté et la pré-puberté sont également sensibles aux perturbateurs endocriniens, mais qu'à notre connaissance aucune étude de toxicité du BPA n'a spécifiquement exploré ces périodes d'exposition » (AFSSA, Saisine n°2010-SA-040).

L'eau est le principal constituant du corps humain. La quantité moyenne d'eau contenue dans un organisme adulte est de 65 %, ce qui correspond à environ 45 litres d'eau pour une personne de 70 kilogrammes. Le corps humain ne peut pas stocker l'eau, rapidement éliminée par les reins et la transpiration, il doit donc chaque jour subvenir à ses besoins, principalement en buvant... La quantité globale d'eau nécessaire à un adulte de taille moyenne, vivant en région tempérée et ne fournissant pas d'effort physique particulier, est d'environ 2,5 litres par jour, dont au minimum 1,5 litre est apporté par les boissons... avec ou sans BPA ! Quels sont les effets, vérifiés ou attendus, du BPA dans l'intestin ?

L'appareil digestif est par définition la première région en contact avec le BPA dès son ingestion. La paroi de l'intestin est tapissée de cellules épithéliales formant « barrière » avec le reste de l'organisme et agissant comme un filtre sélectif, laissant passer l'eau, les ions et les nutriments nécessaires à notre croissance et équilibre, et faisant barrage aux agents potentiellement pathogènes (bactéries, virus, xénobiotiques). Ces cellules épithéliales expriment des récepteurs aux oestrogènes, principalement ceux de la forme beta (pour les différencier des récepteurs alpha), une classe de récepteurs impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire [9], de la perméabilité intestinale [10] et des processus inflammatoires impliquant l'épithélium digestif [11].

Le BPA présente une meilleure affinité pour cette catégorie de récepteurs beta, ce qui lui concède un effet puissant sur la perméabilité générale de l'intestin, au moins. Ainsi, chez le rat, une administration orale chronique de BPA aux doses de références (DESNO et DJT) aboutit à une diminution marquée de la perméabilité du côlon où les récepteurs aux oestrogènes sont plus concentrés [12]. Les effets du BPA chez le rat femelle adulte sont observables dès 5mg/jour/kg, soit à une dose dix fois inférieure à la DJT considérée comme sans effet, quelle que soit l'espèce.

Quelles conséquences ? Le côlon étant la seconde voie d'excrétion d'eau du corps après les reins, la « fermeture » de cette voie d'échanges est supposée contribuer aux phénomènes de rétention d'eau dans l'organisme, un effet souvent constaté dans les statuts hautement oestrogéniques, comme avec la contraception orale (éthinyl estradiol), ou dans les stades tardifs de la grossesse (lorsque les oestrogènes circulants sont naturellement élevés).

Toujours chez le rat, des effets du BPA à la dose la plus élevée (DESNO) se retrouvent dans la perception de la douleur viscérale (augmentation des seuils de sensibilité à la douleur), ou sur la réponse inflammatoire (plutôt protecteur chez l'adulte, à l'instar des oestrogènes naturels) [12]. En période périnatale, l'exposition au BPA s'avère par contre plutôt délétère sur ce dernier paramètre : la dose DESNO (pour rappel la dose jusqu'alors considérée comme sans effet nocif chez l'animal en toxicologie réglementaire), administrée aux mères gestantes et allaitantes jusqu'au sevrage des petits, fragilise le développement de la fonction de « barrière intestinale » dans la descendance, et essentiellement pour les femelles [12].

Les conséquences s'observent sur le long terme, bien après la fin de la période d'exposition au BPA : on constate ainsi que l'exposition au BPA dans le ventre de la mère et pendant l'allaitement prédispose les femelles à développer une inflammation intestinale sévère, une fois atteint l'âge adulte. Dans cette étude, la notion sournoise que l'exposition périnatale au BPA puisse être à l'origine de troubles survenant tout au long de la vie, et dépendant du sexe, n'est pas une exception. Elle a déjà été observée sur les fonctions métaboliques dans le foie et le tissu adipeux [1,2], résultat d'un déséquilibre hormonal qualifié d'« empreinte » pendant le développement.

Sur le fond, l'exposition au BPA, et notre contamination par l'eau, au moins, est emblématique dans une société qui ne connaissait pas la notion de perturbateur endocrinien, il y a encore deux ans. Le 24 mars 2010, le Sénat a voté à l'unanimité un amendement autorisant la suspension de la commercialisation des biberons fabriqués en polycarbonate (voir sur www.senat.fr), au nom du principe de précaution, ceci dans l'attente des conclusions des études reprises à l'AFSSA visant à évaluer l'innocuité du produit aux doses d'exposition réelle de nos populations, tout en adaptant sa méthodologie au cas particulier des perturbateurs endocriniens (doses faibles mais chroniques, exposition périnatale...). Des résultats sont espérés pour entrer le paramètre BPA dans l'analyse sanitaire de l'eau et de ses dérivés... qu'elle qu'en soit la source.

Références :

  1. Bondesson M, Jônsson J, Pongratz I, Olea N, Cravedi JP, Zalko D, Hâkansson H, Halldin K, Di Lorenzo D, Behl C, Manthey D, Balaguer P, Demeneix B, Fini JB, Laudet V, Gustafsson JA. A CASCADE of effects of bisphénol A. Reprod Toxicol 2009, 28:563-7.
  2. Rubin BS, Soto AM. Bisphénol A: Périnatal exposure and body weight. Mol Cell Endocrinol 2009, 304:55-62.
  3. Melzer D, Rice NE, Lewis C, Henley WE, Galloway TS. Association of urinary bisphénol a concentration with heart disease: évidence from NHANES 2003/06. PLoS One 2010, 5:e8673.
  4. Carwile JL, Luu HT, Bassett LS, Driscoll DA, Yuan C, Chang JY, Ye X, Calafat AM, Michels KB. Polycarbonate bottle use and urinary bisphénol A concentrations. Environ Health Perspect 2009, 117:1368-72.
  5. Ge J, Cong J, Sun Y, Li G, Zhou Z, Qian C, Liu F. Détermination of Endocrine Disrupting Chemicals in Surface Water and Industrial Wastewater from Beijing, China. Bull Environ Contam Toxicol 2010 Mar 30.
  6. Milligan SR, Khan O, Nash M. Compétitive binding of xenobiotic oestrogens to rat alpha-fetoprotein and to sex steroid binding proteins in human and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) plasma. Gen Comp Endocrinol 1998, 112:89-95.
  7. Zalko D, Soto AM, Dolo L, Dorio C, Rathahao E, Debrauwer L, Faure R, Cravedi JP. Biotransformations of bisphénol A in a mammalian model: answers and new questions raised by low-dose metabolic fate studies in pregnant CD1 mice. Environ Health Perspect 2003, 11V.309-19.
  8. Schônfelder G, Wittfoht W, Hopp H, Talsness CE, Paul M, Chahoud I. Parent bisphénol A accumulation in the human maternal-fetal-placental unit. Environ Health Perspect 2002, 110A703-7.
  9. Wada-Hiraike O, Hiraike H, Okinaga H, Imamov O, Barros RP, Morani A, Omoto Y, Warner M, Gustafsson JA. Rôle of estrogen receptor beta in utérine stroma and epithelium: Insights from estrogen receptor beta-/- mice. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:18350-5.
  10. Braniste V, Leveque M, Buisson-Brenac C, Bueno L, Fioramonti J, Houdeau E. Oestradiol decreases colonie permeability through oestrogen receptor beta-mediated up-regulation of occludin and junctional adhésion molecule-A in epithelial cells. J Physiol 2009, 587-.S3A7-28.
  11. Houdeau E, Moriez R, Leveque M, Salvador-Cartier C, Waget A, Leng L, Bueno L, Bucala R, Fioramonti J. Sex steroid régulation of macrophage migration inhibitory factor in normal and inflamed colon in the female rat. Gastroenterology 2007, 132:982-93.
  12. Braniste V, Jouault A, Gaultier E, Polizzi A, Buisson-Brenac C, Leveque M, Martin PG, Theodorou V, Fioramonti J, Houdeau E. Impact of oral bisphénol A at référence doses on intestinal barrier function and sex différences after périnatal exposure in rats. Proc Natl Acad Sci USA 2010, 107:448-53.

(Par Eric HOUDEAU, INRA Toulouse, Unité de Neuro-Gastroentérologie & Nutrition, ToxAlim - XXIIèmes Entretiens de Nutrition de l'Institut Pasteur de Lille - 04 juin 2010)

SOURCE : Institut Pasteur de Lille

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