Stress oxydant et antioxydants ?

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La notion de « radicaux libres », de « stress oxydant » ou d'« anti-oxydants » est de plus en plus souvent utilisée pour expliquer différentes atteintes pathologiques et leur approche thérapeutique. En fait, ces différents vocables se rapportent à un véritable monde chimique ayant de grandes conséquences métaboliques : l'état d'oxydo-réduction, dont dépend la formation de « radicaux libres ».

« Stress oxydant et antioxydants ? » - Crédit photo :  © o-che - istockphoto.com Du fait d’une implication majeure dans l’homéostasie énergétique, mais aussi dans l’organisation des mécanismes de défense et de signalisation cellulaire en général, ces espèces particulières représentent un véritable point de rupture entre survie et destruction des structures vivantes, expliquant l’extrême ambiguïté et la difficulté de cette question.

Qu’est-ce qu’un radical libre ?

La matière vivante est composée d’atomes qui comprennent respectivement des éléments appartenant au noyau et d’autres, les électrons, qui forment un nuage orbital autour de celui-ci. Ces électrons sont animés d’un mouvement de rotation à la fois autour du noyau et sur eux-mêmes. On appelle ce dernier le «spin ». Ces mouvements correspondent à une énergie importante qui rend ces composés instables, c’est-à-dire très réactifs avec les éléments voisins. Dans la matière, ces électrons sont le plus souvent stabilisés grâce à la formation de couples, ou paires d’électrons. On appelle radical libre tout corps qui contient un, ou plusieurs, électrons libres (célibataires) le rendant très réactif.

À l’état naturel, l’oxygène, qui comporte naturellement deux électrons célibataires sur la couche périphérique, est très instable avec une très forte tendance à « oxyder » les composés qu’il rencontre en leur arrachant un électron pour l’apparier à l’un de ses électrons célibataires. Ces composées deviennent à leur tour instables, initiant une véritable chaîne de peroxydation. D’autres éléments physiques ou chimiques peuvent également déstabiliser les électrons des molécules biologiques. Ainsi, la lumière (surtout certains rayonnements ultra-violets), tes radiations ionisantes (rayons X), la fumée de tabac et de nombreux composés chimiques peuvent générer des radicaux libres.

De ce fait, l’exposition à l’oxygène et au soleil - deux caractéristiques pourtant fondamentales de notre vie -, est à la base de la formation des composés potentiellement très toxiques pour toutes les molécules biologiques qui de ce fait les mets en danger. Cependant derrière ce véritable danger mortel se cache un avantage décisif car, pour certains d’entre eux, ces transferts d’électrons libèrent une énergie considérable qui est indissolublement liée à toutes les formes de vies aérobies, à travers un rôle spécifique dans l’homéostasie énergétique cellulaire. En effet, la synthèse d’ATP est directement en rapport avec le « désappariement d’électrons » au sein de certains complexes de La chaîne respiratoire mitochondriale.

Radicaux libres et homéostasie énergétique

La Vie s’est tout d’abord développée en l’absence complète d’oxygène, élément dont l’atmosphère terrestre originelle était totalement dépourvue. La source d’énergie initiale, mère de toute forme de vie sur Terre, est représentée par l’énergie lumineuse fournie par le soleil. En effet, grâce à la photosynthèse, Les photons de l’énergie lumineuse permettent la synthèse d’ATP et l’oxygène qui résulte de cette séquence de réactions, qui conduit à l’hydrolyse de l’eau en hydrogène et oxygène, est en fait un déchet qui s’est révélé très toxique au cours de l’évolution pour les molécules du monde vivant.

C’est ainsi que l’accumulation progressive de l’oxygène dans notre atmosphère, conséquence de l’intense métabolisme des plantes et des bactéries photosynthétiques pendant une très longue période, a constitué un danger mortel pour toutes les formes de vie. Ce danger a d’ailleurs coexisté, il y a environ 2,5 milliards d’années, avec la phase majeure de disparition de très nombreuses espèces vivantes sur notre planète. Cette disparition massive de très nombreuses formes vivantes a d’ailleurs été appelée « holocauste par l’oxygène » [1].

Ainsi l’exposition à stress oxydant lié à la lumière et à l’oxygène est indéfectiblement liée à la vie, sous toutes ses formes, et au fur et à mesure de l’évolution différents éléments métaboliques ont été mis en place progressivement pour lutter contre, puis finalement utiliser cet environnement toxique qui est représenté par la présence d’oxygène, transformant ce composé délétère en un avantage évolutionnaire décisif ! En effet, grâce à la respiration mitochondriale, l’oxygène est utilisé comme accepteur final d’électrons, dont l’énergie récupérée sous forme de force proton motrice permet la synthèse d’ATP par l’ATP synthase mitochondriale à partir d’ADP et de Pi.

La respiration, en synthétisant de l’eau à partir de l’oxygène et des protons, correspond à la réaction en miroir de la photosynthèse qui utilise l’énergie du soleil pour séparer l’eau en protons et oxygène. On voit bien là l’extrême paradoxe : l’oxygène, molécule hautement dangereuse pour tout élément vivant devient en même temps indispensable à la production d’énergie de certains de ces organismes vivants. Il est tentant de faire un parallèle avec l’énergie nucléaire : source à proprement parler « considérable » d’énergie chimique et en même temps danger potentiel du même ordre. Obtenir l’une passe obligatoirement par la maîtrise de l’autre !

Il convient également de réaliser qu’à côté de l’implication étroite de la production de radicaux libres dans l’homéostasie énergétique, ceux-ci font également partie intégrante de notre arsenal de défense contre toute agression extérieure, infectieuse au niveau des cellules immunitaires, ou chimique dans les hépatocytes. L’inflammation est étroitement liée à un état d’oxydo-réduction particulier comportant une production de radicaux libres . Là encore, la production des ces espèces moléculaires dangereuse représente un « yin et yang » saisissant : le bien (la défense) côtoyant le mal (la destruction de nos propres constituants). C’est toute la complexité des liens entre stress oxydant et maladies.

Les antioxydants : systèmes de défense contre les radicaux libres

Autour de cette ambiguïté entre danger et nécessité de l’oxygène et des radicaux libres, la nature a développé de puissants systèmes de défenses anti-oxydantes permettant de contrôler et de maîtriser le plus précisément possible ce métabolisme. Il est particulièrement important de bien comprendre la notion de réaction en chaîne pour appréhender la contribution des différents mécanismes de défense spécifiques (Figure 1). Le dérivé radicalaire, et donc le danger potentiel qu’il représente du fait de l’un électron célibataire, est très instable et il va réagir le plus rapidement possible avec l’environnement pour se stabiliser. Ceci est obtenu soit en cédant l’électron célibataire à un autre composé (oxydation), soit en en récupérant un (réduction).

Dans tous les cas, le composé nouvellement agressé va se retrouver à son tour déstabilisé avec un électron non apparié et, à son tour, il va chercher une victime. Plus le composé est instable, plus il réagit vite et plus il est dangereux. Physiologiquement, la défense contre ces composés repose sur deux mécanismes distincts et complémentaires : les substances antioxydantes proprement dites, qui sont capables en s’oxydant de récupérer l’électron libre et de la conduire vers une réaction chaîne spécifique. Il s’agit en quelque sorte de substances à effet tampon : lorsqu’elles sont présentes dans des zones à risque comme les membranes des cellules, certaines protéines ou l’ADN, elles les protègent en canalisant l’électron dangereux vers une voie métabolique précise.

(Figure 1.)
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Bien sûr, tel que, cet effet est limité car ces substances ne peuvent servir qu’une seule fois - tant qu’elles ne sont pas régénérées -, mais il s’agit de la première ligne fondamentale de défense qui permet de détourner le danger immédiat. Il existe de véritables réactions en chaîne anti-oxydantes qui consistent à « se passer successivement » l’électron non-apparié. C’est par exemple le cas de la séquence vitamine C/vitamine E/glutathion. Ces composés anti-oxydants sont le plus souvent des nutriments essentiels car nous, mammifères, ne savons pas - contrairement aux plantes - en effectuer la synthèse (vitamines). Toutefois, certains composés sont spécifiquement synthétisés par nos cellules (glutathion pas exemple).

Si ces séquences de réactions d’oxydo-réduction permettent d’écarter le danger de certaines molécules endogènes précieuses, l’évacuation complète de ces composés instables n’est permise que par différentes voies enzymatiques spécifiques dont la fonction consiste à régénérer Les éléments intermédiaires de chaînes d’oxydo-réduction en les réduisant à nouveau lorsqu’ils ont « servi » en s’oxydant (Figure 1). C’est le cas du glutathion qui, en s’oxydant sous l’action de la glutathion peroxydase, permet de réduire la vitamine C après qu’elle ait été oxydée, tandis qu’il est à son tour réduit à nouveau grâce à la glutathion réductase en utilisant un électron provenant du NADPH (Figure 1).

En effet, l’objectif final est de se débarrasser totalement de ces radicaux libres, ce qui est obtenu moyennant une consommation d’énergie. La voie de ta catalase est une autre voie enzymatique qui permet de se débarrasser du radical libre moyennant ta synthèse d’eau et ... d’oxygène! Une autre famille enzymatique joue un rôle décisif dans l’élimination des radicaux libres, il s’agit des superoxydes dismutases (SOD) qui transforment l’ion superoxyde (O2-, radical libre potentiellement très dangereux, en peroxyde d’hydrogène, ou eau oxygénée (H202), beaucoup moins dangereux. Il existe deux SOD, l’une cytoplasmique (Cu++, Zn++) et l’autre mitochondriale (Mn++). Il est intéressant à mentionner que c’est la découverte de ces deux enzymes dans des cellules d’organismes vivants qui a permis de démontrer pour la première fois l’existence de radicaux libres dans les organismes vivants, événements supposés totalement impossibles par les chimistes du fait de leur danger potentiel. Ainsi c’est en démontrant la réalité de puissants systèmes antioxydants enzymatiques endogènes que Mc Cord et Fridovitch ont impliqué pour la première fois le stress oxydant au centre de la Vie (2-4].

Les SOD au centre d’un système de signalisation complexe

La première conséquence de la particularité du métabolisme des radicaux libres : composés à la fois indispensables et d’un extrême danger potentiel, est la nécessité d’un système de signalisation très fin qui puisse permettre à l’organisme de s’adapter au moindre changement du niveau de danger - ou de besoin - en ajustant précisément et en permanence ses capacités de défense. Un exempte simple permet d’expliciter cette réalité complexe. L’exercice physique intense est responsable d’un stress oxydant réel notamment en rapport avec l’augmentation du flux d’électrons et de la respiration au niveau des mitochondries. Par contre la pratique régulière de sport augmente les capacités de défenses anti-oxydantes permettant à l’organisme de s’adapter à l’élévation du risque [5].

De la même manière, l’exposition à une concentration (et une pression partielle) élevée d’oxygène est responsable d’une augmentation importante du stress oxydant qui a pour conséquence de stimuler les mécanismes endogènes de défense [6]. Ceux-ci peuvent ainsi se retrouver surdimensionnés lors du retour à une pression d’oxygène normale, augmentant les capacités de défenses d’autant. C’est la base de l’utilisation de cures brèves d’oxygénotherapie hyperbare dans le but de lutter contre le vieillissement par exemple. Différents travaux récents dans la littérature semblent montrer que le composé formé dans la cellule qui pourrait servir de sentinelle pour mesurer le « danger », est le peroxyde d’hydrogène, produit lors de la détoxification de l’ion superoxyde par la SOD (7-10].

(Figure 2.)
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Il est intéressant à constater que ce composé intermédiaire, qui n’est pas à proprement parler un radical, est situé au carrefour de deux espèces nettement plus dangereuses : les ions superoxydes (02-) et hydroxyles (OH-) et des deux voies majeures de détoxification, celle de la catalase et le système glutathion peroxyase/glutathion réductase (Figure 2). Ainsi il semble que l’activité de la SOD, à côté d’un rôle antioxydant liée à la réduction de l’ion superoxyde puisse de moduler le niveau du signal qui tient sous sa dépendance l’ajustement permanent de notre système antioxydant endogène à la pression (ou au danger) oxydante environnante [8,11]. Les voies complètes de signalisation sont largement en cours de description de même que leurs effets transcriptionnels [12-14]

Stress oxydant et anti-oxydants en pathologie

Les données qui permettent d’impliquer des modifications du statut d’oxydo-réduction avec l’existence d’un réel stress oxydant sont suffisamment nombreuses, en clinique comme en recherche expérimentale, pour qu’il n’y ait pas de doute sur cette réalité. Ainsi il est clair que de nombreuses manifestations très mal comprises à l’heure actuelle trouveront des explications plus claires avec une compréhension plus exhaustive des anomalies dans ce domaine. Une des grandes difficultés réside dans notre incapacité à apprécier simplement et de manière fiable la réalité des modifications de l’équilibre pro-antioxydant. La détection directe des espèces radicalaires par des méthodes physiques, comme la résonnance paramagnétique électronique (RPE), ne sont que peu ou pas applicables en clinique.

De ce fait, les investigations réalisables en pratique clinique reposent sur trois types de méthodes :

  1. la détermination biochimiques des réserves en certains constituants vitaminiques (vitamine C, E & retinol) ou minéraux (sélénium, zinc par exemple) ou de composés endogènes (glutathion);
  2. la détermination d’activité enzymatiques impliquées dans les défenses antioxydantes (SOD, catalase, GPX, GR) dans les plasma, les globules rouges ou d’autres cellules ;
  3. l’estimation des conséquences tissulaires d’une peroxydation (MDA ou TBARS, isoprostanes, dérivés des acides nucléiques après peroxydation, test comète, etc.).

Récemment une méthode de mesure ex-vivo, permettant de quantifier la capacité de défense d’hématies ou de sang total contre un stress oxydant calibré pourrait contribuer à donner des informations de type « réserve fonctionnelle » antioxydante [15,16].

Il paraît assez vraisemblable que l’existence d’un stress oxydant est amplifiée par différents phénomènes interagissant entre eux. En particulier, il convient de séparer les effets liés :

  1. à la situation préexistante (affection chronique antérieure ou évolutive, carences, dénutrition),
  2. à la nature et à l’intensité de l’affection en cours (réponse inflammatoire, succession de périodes d’ischémie reperfusion, hypoxie chronique ou au contraire exposition à une atmosphère hyperoxique, administration de catécholamines, etc.) et
  3. à la durée car les agressions répétées au cours de telles situations aiguës sont responsables d’un épuisement rapide des réserves endogènes d’antioxydants.

L’approche thérapeutique est encore balbutiante, il faut le reconnaître. Et si différents résultats encourageant ont été retrouvés [17-21], il semble que l’on n’ait pas encore à disposition la panoplie d’outils qui nous permettra de mieux comprendre et d’intervenir de manière judicieuse. Il est toutefois clair que de nombreuses pistes sont en cours d’investigations tant sur le plan physiopathologique.

Un exemple tiré de la littérature récente peut permettre d’expliciter le propos. Le travail publié par l’équipe de van den Berghe [22,23] sur l’influence positive tant sur la morbidité que sur la mortalité d’un contrôle strict de la glycémie en réanimation peut sembler assez éloigné su sujet et pourtant il s’y rapporte de manière quasi directe. En effet, les résultats de plusieurs travaux issus de la littérature récente semblent converger pour montrer que les effets délétères de l’hyperglycémie, telle qu’on la rencontre chez le diabétique de type 2, sont la conséquence d’une surproduction mitochondriale de radicaux libres [28] De fait, la réduction de la glycémie pourrait contribuer à la réduction du degré général du stress oxydant et les résultats présentés dans le cadre de patients de soins intensifs se rapprochent de ce qui a été montré chez les diabétiques.

Dans une autre direction, l’utilisation de l’albumine en réanimation donne lieu à des résultats pour le moins controversés et l’on manque clairement de lisibilité sur l’intérêt thérapeutique d’une telle utilisation [25-27]. Cependant différents indices laissent à penser que la question n’est pas complètement résolue et le résultat des études prospectives, actuellement en cours, pourrait conduire à une certaine révision des positions classiques.

Il n’est pas sans intérêt de rappeler que l’albumine joue un rôle antioxydant non négligeable [28] et du fait de la présence d’albumine dans le plasma et surtout le milieu intersticiel cette propriété anti-oxydante pourrait s’avérer bénéfique sur le pronostic de patients dès lors que la comparaison pour sur des groupes suffisamment nombreux et homogènes. Ces deux exemples ont principalement pour but de montrer que te traitement, ou la prise en compte, du stress oxydant peut dépasser l’utilisation d’une supplémentation nutritionnelle, même si celle-ci est importante.

Différents arguments ont contribués à méconnaître l’importance de ce problème en clinique. Il s’agit principalement :

  1. de la complexité du domaine,
  2. de la difficulté à en déterminer l’impact mais aussi des déceptions thérapeutiques liées à l’usage d’antioxydants, et ceci est aussi vrai dans te domaine du diabète que dans de nombreux autres domaines cliniques.

En fait comme cela est expliqué ci-dessus, l’approche de type antioxydant nutritionnels (ou assimilés) ne correspond qu’à une partie du vaste champ qu’est la réalité de l’équilibre rédox et du statut pro-anti oxydant. Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires de réponse à l’hypoxie, aux déficits énergétiques, à l’inflammation pourra nous faire pénétrer plus avant dans la compréhension de l’homéostasie redox en pathologie et ainsi ouvrira sans aucun doute la porte à des perspectives thérapeutiques nouvelles.

Références :

  1. de Duwe C: Poussière de vie. Paris, Librairie Arthème Fayard, 1996
  2. McCord JM, Fridovich I: The utility of superoxide dismutase in studying free radical reactions. I. Radicals generated by the interaction of sulfite, dimethyl sulfoxide, and oxygen. J Biol Chem 244:6056-6063, 1969
  3. McCord JM, Fridovich I: The utility of superoxide dismutase in studying free radical reactions. II. The mechanism of the mediation of cytochrome c reduction by a variety of electron carriers. J Biot Chem 245:1374-1377, 1970
  4. McCord JM, Fridovich I: Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem 244:6049-6055, 1969
  5. Niess AM, Hartmann A, Grunert-Fuchs M, Poch B, Speit G: DNA damage atter exhaustive treadmill running in trained and untrained men. Int J Sports Med 17:397-403, 1996
  6. Rothfuss A, Speit G: Investigations on the mechanism of hyperbaric oxygen (HB0)-induced adaptive protection against oxidative stress. Mutat Res 508:157-165, 2002
  7. Chandel NS, McClintock OS, Feliciano CE, Wood TM, Melendez JA, Rodriguez AM, Schumacker PT: Reactive oxygen species generated at mitochondrial complex III stabilize hypoxia-inducible factor-1alpha during hypoxia: a mechanism of 02 sensing. J Biol Chem 275:25130-25138, 2000
  8. Duranteau J, Chandel NS, Kulisz A, Shao Z, Schumacker PT: Intracelluiar signaling by reactive oxygen species during hypoxia in cardiomyocytes. J Biol Chem 273:11619-11624, 1998
  9. Neill S, Desikan R, Hancock J: Hydrogen peroxide signalling. Curr Opin Plant Biol 5:388-395, 2002
  10. Rojkind M, Dominguez-Rosales JA, Nieto N, Greenwel P: Rote of hydrogen peroxide and oxidative stress in healing responses. Cell Mol Life Sci 59:1872-1891, 2002
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(Pr. Xavier Leverve, INSERM U884 "Bioénergétique Fondamentale et Appliquée", Université Joseph Fourier, Grenoble, Direction Scientifique Nutrition Humaine et Sécurité des Aliments, Institut National de la Recherche Agronomique, Paris - 49ème JAND - 30 janvier 2009)

SOURCE : Journée Annuelle de Nutrition et de Diététique

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