Le processus du vieillissement : longévité et alimentation

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Il est admis que les processus de vieillissement sont une conséquence indirecte de la sélection des êtres vivants pour adapter leur potentiel de reproduction aux défis rencontrés au cours de l'Evolution : crises de surpopulation ou de sous population [1]. Une des adaptations à la précarité des cycles d'expansion ou de régression des espèces peut être celle de l'ajustement aux ressources alimentaires...

« Le processus du vieillissement : longévité et alimentation » - Crédit photo : www.casafree.com Tout organisme, qui peut ralentir à la fois la sénescence et la reproduction durant les périodes de disette, est capable d’attendre des jours meilleurs, c’ est-à-dire qu’il reste malgré tout capable de se reproduire quand la nourriture réapparaît. Cet organisme jouirait d’un avantage compétitif certain par restriction par rapport aux autres qui n’auraient pas ce double avantage.

La révolution conceptuelle des années 1980 a fait avancer nos connaissances par le passage de la génétique du vieillissement à celle de la longévité. La variation de la reproduction entraînerait la variation de la longévité, qui elle-même agit indirectement sur la vitesse de la sénescence. Etait-il possible de trouver desmutants avec des durées de vie plus longues ? La réponse a été donnée par la découverte de mutants de longévité chez nombre d’invertébrés. Cela confirme que la longévité peut s’adapter : quand elle augmente, cela ralentit indirectement la sénescence ; quand elle diminue, cela accélère indirectement la sénescence. Les conséquences de ce processus sont lamodulation des gènes de la reproduction et indirectement la modulation de la sénescence (ralentissement ou accélération).

La longévité peut dépendre de facteurs inné ou acquis. Les premiers sont liés à des gènes privés tardifs accumulés au cours de l’histoire de vie de chaque espèce (gène tardif délétère et gène pleïotropique antagoniste) et les seconds sont des gènes publiques modulables au cours de la vie de cet organisme (gène de réponse à la restriction alimentaire, sans mal nutrition) [2]. Ces mécanismes génétiques sont conservés dans plusieurs taxa, y compris lesmammifères comme lemontre lesmutants trouvés chez la levure (S. cereavisae), le ver (C. elegans), lamouche (D. melanogaster), et la souris (M. musculus). Trois principales fonctions étaient touchées chez ces mutants de longévité : niveau de métabolisme, réponses aux agressions, réponse apoptotique.

Ces découvertes ont apporté un nouvel éclairage à la notion de restriction alimentaire. La restriction alimentaire joue un rôle important chez les animaux modèles quant aux ralentissements et même la prévention de tout un ensemble de pathologies liées à l’âge, comprenant les maladies cardiovasculaires, les différents types de cancers, plusieurs désordres neuro-dégénératifs et le diabète. La restriction alimentaire à court terme réduit le risque de maladie coronarienne et « d’attaques » chez l’être humain. Ces changements qui provoquent la longévité et améliorent la santé sont souvent apparus de façon indirecte et parcellaire. Comment ces découvertes ont elle été faites ?

Les mutants de longévité de la levure

Cet organisme unicellulaire a permis demontrer que la réduction de la concentration en glucose dans le milieu de culture de 2% à 0,5 % augmente la longévité de la levure (RC modérée) [3]. De plus, une limitation extrême du glucose à 0,05 %induit un nouveau jeu de gènes qui augmente aussi la longévité (RC sévère) [4].

La restriction alimentairemodérée provoque le glissement d’un fluxmétabolique carboné s’éloignant de la fermentation anaérobique vers une respiration aérobique. Elle se caractérise par une glycolyse réduite et une respiration augmentée. Le rapport NAD+/NADH augmente pendant la restriction alimentaire modérée. Ce rapport élevé est nécessaire et suffisant pour augmenter la longévité [5] et active le gène Sir2 et ses homologues. Ce gène module le degré d’acétylation de la chromatine et permet la « lisibilité » de ces gènes. La restriction alimentaire modérée agit aussi par la dégradation du nicotinamide inhibiteur de Sir2 qui ainsi s’active. Les gènes de Sir2 qui forment l’importante famille des Sirtuines ont évolué en étant connectés au processus qui limite la vie de chaque organisme (ADNr toxique) gènes Sir2 , Hst1, Hst2VI c’est-à-dire que leurmutation produit un échappement à leur contrôle et provoque un phénotype d’augmentation de la longévité.

D’autres analyses génétiques ontmontré que dans la restriction alimentaire sévère (glucose < 0,05 %), les gènes mobilisés dans ce cas ne semblent pas utilisés la chaîne de transport d’électron ni les homologues des sirtuines. La situation n’est pas encore très claire, cependant il apparaît que les gènes sch9 (homologue d’akt) et tor1 (target of Rapamycin) sont touchés pendant la RC sévère [7]. Il est admis que les gènes de la restriction alimentaire modérée inhibent les gènes de la restriction alimentaire sévère. Le gène lat1, sous unité de la deshydrogénase à pyruvate, est à l’intersection entre la restriction alimentaire modérée et sévère et joue un rôle charnière.

Il existe aussi des mutants qui imitent la restriction alimentaire en limitant physiquement le glucose disponible: cdc25-10 (facteur de perception du glucose), HAP4 (augmente la biogenèse et la respiration mitochondriale) HXK2 (empêche l’entrée du glucose dans la glycolyse). Il existerait aumoins trois voies génétiques contrôlant la durée de vie dépendant des nutriments. Il y aurait, selon les bases de l’épistasie génétique : une voie dépendante de Sir2 et Lat1, une dépendant que de Lat1 et une troisième indépendante à la fois de Sir2 et Lat1 [8].

Les médiateurs métazoires de la longévité par la restriction alimentaire

Beaucoup des gènes régulateurs de la longévité par restriction alimentaire (chez C. elegans et D. melanogaster) sont aussi connus pour leurs rôles dans la perception des nutriments : SCH9, TOR1, et SIR2.

A - Intervention par les Sirtuines

Une famille de gènes, les Sirtuines, principalement des deacétylases modulateurs de la chromatine, contrôle les zones de transcription des gènes. Ils rendent silencieux certains de ceux-ci d’où leur nom (SIR silent information regulator). Il a étémontré chez la mouche, que Sir2 est requis pour la longévité par restriction alimentaire, mais on ne sait dans quel tissu cela se passe [9]. Chez les mammifères Sir1 est lui aussi requis pour les mouvements des animaux en restriction alimentaire [10]. Par contre chez le ver nématode sir-2.1 selon le contexte peut affecter négativement ou positivement la longévité [11]. Donc les gènes Sir2 ne sont pas reliés de façon convaincante avec la restriction alimentaire chez le nématode.

B - Intervention par augmentation de AMPK ou réduction de TOR

Deux autres familles de gènes ont été mises en évidence. Tout d’abord, la diminution du signal du gène TOR (Targert of Rapamycin) augmente la longévité chez la levure, le ver [12], la mouche [13]. La situation n’est pas encore connue chez les mammifères. Le mécanisme de la diminution de TOR est de réduire la biogenèse des ribosomes (levure et ver). La conjonction d’un signal TOR réduit et la restriction alimentaire n’augmente pas la longévité [14]. Ce qui est un argument pour le rôle de TOR dans la voie de longévité par restriction alimentaire. Cette voie est indépendante de daf-16 (facteur de transcription en tête de fourche). Le tissu où TOR agit n’a pas été encore déterminé.

L’autre famille est celle de l’AMPK kinase sensible à l’énergie. Quand elle est activée, elle augmente la longévité chez le ver [15] et le nématode [16]. Rien actuellement ne relie ces fonctions géniques à la restriction alimentaire.

C - Intervention par réduction du signal IGF1 (Hormonal)

Un troisième type d’intervention a été démontré. Il apparaît que le statut nutritionnel et ses changements sont coordonnés aux réponses métaboliques par médiation d’un signal hormonal (IGF1 ) [17]. Il a été montré chez C. elegans que daf-2 (ou récepteur de l’IGF) contrôle la longévité. Sa mutation réduit l’activation de la PI3K et de AKT ce qui cause la déphosphorylation et l’entré dans le noyau de daf-16. La fonction de daf-2, au moins partiellement dans les neurones, est de réguler la longévité. Les mêmes données ont été retrouvées chez la mouche [18]. Chez les mammifères, la souris en particulier, la réduction de l’activité de GH/IGF1 augmente sa longévité [19].

Régulation neurale de la longévité par restriction alimentaire chez les invertébrés

La restriction alimentaire induit des changements physiologiques en particulier plus de sensibilité à l’insuline et résistance au stress. Jusqu’ à présent, on ne connaissait presque rien des organes impliqués dans l’augmentation de longévité par la restriction alimentaire. Plusieurs travaux récents ont établi que le système nerveux est un régulateur important de la longévité des invertébrés.

L’ablation au laser de plusieurs neurones individuels, ou la perte de cellules chimio-sensorielles augmente la longévité chez C. elegans. Chez la drosophile l’ablation des neurones spécifiques produisant l’insuline dans la tête est suffisante pour augmenter la longévité. Deux travaux récents, chez la mouche, ont montré que l’odeur de la nourriture en soi est suffisante pour réduire la réponse de longévité chez des animaux en restriction alimentaire. Cela suggérant que la voie neuronale de sensibilité à l’odeur module la longévité par restriction alimentaire [20].

D’autres travaux chez la mouche ont montré que la mutation d’un chimio-récepteur exprimé dans certains neurones perturbe la fonction de plusieurs neurones sensoriels et augmente grandement la longévité. Mais cesmouches répondentmoins bien à la restriction alimentaire que le type sauvage. Ce qui signifie qu’il y a superposition du mécanisme de la longévité par restriction alimentaire. Dans une expérience séparée, la surproduction de la protéine humaine UCP2 par des cellules neuronales de la mouche augmente aussi la longévité [21]. Or l’UCP2 joue un rôle important dans la signalisation hypothalamique des nutriments. Il pourrait avoir induit le système nerveux de la mouche à percevoir la faim et avoir activé les voies d’augmentation de longévité par restriction alimentaire.

L’autre travail chez le ver nématode concerne une paire de cellules neuroendocrines sensorielles ASI (analogue à l’hypothalamus). Les neurones ASI détectent la nourriture dans l’environnement et intègrent cette information avec la capacité énergétique intrinsèque de façon à moduler la voie de signalisation hormonale qui contrôle l’entrée de la forme de résistance de la larve et le métabolisme des graisses chez l’adulte [22]. Le facteur de transcription (skn-1) est requis pour augmenter la longévité en réponse à la RC. Ceci montre que les neurones ASI sont sensibles à la restriction alimentaire et signalent les changements métaboliques aux tissus périphériques pour provoquer la longévité.

Le rôle de l’hypothalamus dans la longévité par restriction alimentaire

Le rôle des neurones qui médient la longévité par restriction alimentaire chez les invertébrés est il le même chez les mammifères ?

L’hypothalamus est la région cérébrale qui maintient l’homéostasie de la balance énergétique de l’organisme. Cette région détecte les changements d’énergie accessible et transmet lesmodifications appropriées aux prises et dépenses d’énergie en réponse aux signaux hormonaux et autonomes. Il contrôle le relarguage de la GH par l’hypophyse. Le comportement et le rendement métabolique de l’hypothalamus provient de l’activité intégrée de plusieurs populations de neurones sensibles à l’énergie. Dans le noyau arqué: les neurones anorexigéniques (coupe faim) et orexigeniques (appétogène) ; dans l’hypothalamus la restriction alimentaire : l’expression d’hypocrétine ou des facteurs de concentration de lamélanine sont des facteurs de l’appétit [23]. Leurs ablations provoquent l’hypophagie et des dépenses énergétiques altérées.

Les hormones afférentes modulent la perception énergétique hypothalamique. Deux hormones importantes sont la leptine et l’insuline. La leptine est produite par les adipocytes en proportion de la masse grasse et promeut le signal hypothalamique anorexique ; (en cas de mutation de ob cela provoque l’hyperphagie et une obésité massive). L’insuline promeut le signal anorexigène hypothalamique mais à une plus petite échelle que la leptine. Insuline et leptine coopèrent pour promouvoir l’anorexie et répriment l’expression neuro-peptique orexigénique en activant PI3K-AKT-FOXO1 [24].

Les deux hormones inhibent les signaux AMPK hypothalamiques. L’AMPK contrôle la perception hypothalamique de l’énergie, agissant à la fois pour promouvoir l’expression de peptides orexigéniques (dans le noyau arqué) et promouvoir la réponse appropriée des cellules réceptrices paraventriculaires [25]. Il a été démontré que la leptine stimule TOR chez la souris, ce qui provoque des réponses anoréxiques. Il faut rappeler que l’hypothalamus contient des neurones qui sont sensibles au glucose, soient excités par le glucose soient inhibés par celui-ci. Le même phénomène est trouvé avec les acides gras, l’ATP, et les acides aminés.

Conclusion

Il est particulièrement important de noter combien sont utiles les études des organismes inférieurs pour nous renseigner sur la situation desmammifères. Il y a de nombreuses évidences que des gènesclés qui contrôlent la perception de l’énergie et de la longévité chez la levure doivent aussi contrôler un ou plusieurs processus chez les invertébrés et les mammifères. Ces découvertes récentes de voies communes qui régulent le vieillissement physiologique suggèrent que des protéines régulatrices impliquées constituent de nouvelles cibles attractives pour les futures interventions thérapeutiques des maladies liées à l’âge.

Résumé

Le vieillissement et la nutrition ont connu récemment deux grandes évolutions. Tout d’abord, les progrès de la génétique du vieillissement qui ont montré le contrôle génétique de la longévité. D’autre part, l’important corpus de connaissances accumulé dans le domaine de la restriction alimentaire, l’une des rares interventions non-génétiques connues pour augmenter la longévité des mammifères ce type de régime alimentaire étant associé à une diminution des pathologies liées à l’âge.

La conjonction de ces deux cibles de recherche a permis de découvrir chez des modèles animaux, principalement invertébrés, les mécanismes génétiques sous-jacents liant le niveau d’alimentation et la longévité. La compréhension de ces mécanismes génétiques va permettre d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques reliées aux processus du vieillissement. De la levure aux mammifères, un certain nombre de voies génétiques homologues ont été démontrées. Cet essor des connaissances apporte un faisceau, toujours croissant, de données démontrant que le système nerveux central joue un rôle crucial dans la perception des besoins en aliments également chez les invertébrés.

Références :

  1. Kirkwood TB. Understanding the odd science of aging. Cell. 2005 Feb 25;120(4):437-47.
  2. Martin GM, Austad SN, Johnson TE. Genetic analysis of ageing: role of oxidative damage and environmental stresses. Nat Genet. 1996 May;13(1):25-34
  3. Lin SJ, Defossez PA, Guarente L. Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae. Science. 2000 Sep 22;289(5487):2126-8.
  4. Easlon E, Tsang F, Dilova I,Wang C, Lu SP, Skinner C, Lin SJ. The dihydrolipoamide acetyl transferase is a novel metabolic longevity factor and is required for calorie restriction-mediated life span extension. J Biol Chem. 2007 Mar 2;282(9):6161-71.
  5. Lin SJ, Ford E, Haigis M, Liszt G, Guarente L. Calorie restriction extends yeast life span by lowering the level of NADH. Genes Dev. 2004 Jan 1;18(1):12-6.
  6. Dali-Youcef N, Lagouge M, Froelich S, Koehl C, Schoonjans K, Auwerx J. Sirtuins: the ’magnificent seven’, function, metabolism and longevity. Ann Med. 2007;39(5):335-45.
  7. KaeberleinM, Powers RW3rd, Steffen KK,Westman EA, Hu D, Dang N, Kerr EO, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK. Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients. Science. 2005 Nov 18;310(5751):1193-6.
  8. Kaeberlein M, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK. Sir2-independent life span extension by calorie restriction in yeast. PLoS Biol. 2004 Sep;2(9):E296. Epub 2004 Aug 24.
  9. Rogina B, Helfand SL. Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Nov 9;101(45):15998-6003. Epub 2004 Nov 1
  10. Chen D, Steele AD, Lindquist S, Guarente L. Increase in activity during calorie restriction requires Sirt1. Science. 2005 Dec 9;310(5754):1641.
  11. Kaeberlein TL, Smith ED, Tsuchiya M, Welton KL, Thomas JH, Fields S, Kennedy BK, Kaeberlein M. Lifespan extension in Caenorhabditis elegans by complete removal of food. Aging Cell. 2006 Dec;5(6):487-94. Epub 2006 Nov 1.
  12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Müller F. Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Nature. 2003 Dec 11;426(6967):620
  13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Regulation of lifespan in Drosophila bymodulation of genes in the TOR signaling pathway. Curr Biol. 2004 May 25;14(10):885-90.
  14. Lakowski B, Hekimi S. The genetics of caloric restriction in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Oct 27;95(22):13091-6.
  15. Apfeld J, O’Connor G, McDonagh T, DiStefano PS, Curtis R. The AMP-activated protein kinase AAK-2 links energy levels and insulin-like signals to lifespan in C. elegans. Genes Dev. 2004 Dec15;18(24):3004-9.
  16. Curtis R, O’Connor G, DiStefano PS. Aging networks in Caenorhabditis elegans: AMP-activated protein kinase (aak-2) links multiple aging and metabolism pathways. Aging Cell. 2006 Apr;5(2):119-26
  17. 1: Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegansmutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993 Dec 2;366(6454):461-4.
  18. Clancy DJ, Gems D, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Dietary restriction in long-lived dwarf flies. Science. 2002 Apr 12;296(5566):319.
  19. Flurkey K, Papaconstantinou J, Harrison DE. The Snell dwarfmutation Pit1(dw) can increase life span inmice. Mech Ageing Dev. 2002 Jan;123(2-3):121-30.
  20. Libert S, Zwiener J, Chu X, Vanvoorhies W, Roman G, Pletcher SD. Regulation of Drosophila life span by olfaction and food-derived odors. Science. 2007 Feb 23;315(5815):1133-7.
  21. Fridell YW, Sánchez-Blanco A, Silvia BA, Helfand SL. Targeted expression of the human uncoupling protein 2 (hUCP2) to adult neurons extends life span in the fly. Cell Metab. 2005 Feb;1(2):145-52.
  22. Bargmann CI, Horvitz HR. Control of larval development by chemosensory neurons in Caenorhabditis elegans. Science. 1991 Mar 8;251(4998):1243-6
  23. Lam TK, Schwartz GJ, Rossetti L. Hypothalamic sensing of fatty acids. Nat Neurosci. 2005 May;8(5):579-84.
  24. PlumL, Belgardt BF, Brüning JC Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):1761-6
  25. Minokoshi Y, Alquier T, Furukawa N, Kim YB, Lee A, Xue B, Mu J, Foufelle F, Ferré P, Birnbaum MJ, Stuck BJ, Kahn BB. AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):569-74.

(Jacques Tréton, INSERM U 872 - Centre de recherche des Cordeliers 15 rue de l’Ecole de Médecine - 75006 Paris - 48ème JAND - 25 janvier 2008)

SOURCE : Journée Annuelle de Nutrition et de Diététique

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