Le microbiote intestinal humain à l'ère de la métagénomique : avancées et perspectives

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Le tube digestif mature héberge environ 100 000 milliards de bactéries dans sa totalité. Comme dans le cas des écosystèmes microbiens complexes sur la planète, seule une fraction limitée du microbiote intestinal dominant est cultivable in vitro. De nombreux facteurs affectent la mise en place du microbiote intestinal humain après la naissance, aboutissant à un complexe microbien endosymbiotique qui semble se stabiliser au plan fonctionnel et structurel vers l’âge de deux à trois ans, constituant un réel organe.

Un dialogue moléculaire essentiel entre l’hôte et son microbiote intestinal conditionne à la fois l’écologie de cet écosystème et la contribution de celui-ci à la physiologie et à la santé de l’hôte. Les mécanismes de ce dialogue restent cependant largement inconnus à ce jour.

Quelques grands groupes phylogénétiques sont aujourd’hui reconnus comme marqueurs du microbiote intestinal normal. L’analyse moléculaire de la diversité d’espèces dominantes a cependant conduit à des observations inattendues. Chaque individu héberge un complexe microbien dont la majorité des espèces lui sont spécifiques et qui reste remarquablement stable au cours du temps.

Quelques espèces bactériennes dominantes apparaissent à la fois plus partagées entre individus et numériquement plus représentées, constituant un noyau phylogénétique de cet écosystème. A la faveur d’études cliniques chez l’homme, le microbiote intestinal dominant se révèle résistant à la modification et résilient suite à un stress modéré (prise d’antibiotiques).

L’application des outils de la génomique à des écosystèmes complexes a constitué une révolution récente et dans le contexte de la caractérisation du métagénome intestinal - en quelque sorte le deuxième génome humain - cela a conduit à des observations originales ouvrant des perspectives importantes en matière de nutrition préventive et de santé. Le métagénome intestinal humain est constitué de plus de 4 millions de gènes bactériens et chaque individu en porte en moyenne plus d’un demi-million en dominance. Il existe un noyau métagénomique de gènes conservés entre individus, mais néanmoins la population humaine se sépare en grands groupes caractérisés par des microbiotes intestinaux agencés en trois grands « paysages écologiques » différents, appelés entérotypes. Enfin, si les individus étudiés à ce jour diffèrent par les espèces bactériennes qui composent leur microbiote, et par leur entérotype, ils diffèrent également par la diversité de leur microbiote.

Les grandes pathologies de sociétés modernes, non-infectieuses, multifactorielles et souvent d’étiologie mal définie sont pour la plupart caractérisées par une incidence croissante depuis plus d’un demi-siècle. La dérive naturelle du génome humain ne pouvant expliquer cette évolution rapide, des composantes « environnementales » ont été recherchées et une dysbiose du microbiote intestinal est récemment apparue comme un candidat très pertinent dans de nombreux contextes tels que les troubles fonctionnels intestinaux, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les maladies métaboliques (obésité, diabète), voire plus récemment le cancer et des affections neurologiques.

Les projets Européen MetaHIT et ANR MicroObese ont ainsi permis d’identifier des signatures bactériennes associées aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) ou à l’obésité, constituant des modèles diagnostics au potentiel prédictif bien plus fort que les ensembles de gènes humains de susceptibilité identifiés à ce jour. Des comparaisons entre patients et sujets sains ne permettent cependant pas de déduire de lien de causalité.

Seules quelques études longitudinales pionnières ont permis d’identifier le potentiel prédictif de la « photographie » métagénomique du microbiote vis-à-vis du risque de complications dans des pathologies chroniques, ou encore de la réponse à une contrainte nutritionnelle qu’il s’agisse d’une restriction calorique dans l’obésité ou d’un traitement probiotique dans les MICI. Ainsi, en accord avec la théorie de l’hygiène proposée par Jean-François Bach, une faible diversité du microbiote est associée au contexte le plus défavorable dans l’obésité et prédictive d’une moindre réponse en termes de perte de poids et de modulation des paramètres physiologiques et inflammatoires suite à un régime.

L’extraction et l’analyse de l’information génétique portée par l’ensemble du microbiote ont permis ces progrès considérables dans la description des constituants du microbiote intestinal dominant, avec une contribution majeure de la recherche française. L’analyse fonctionnelle globale de l’écosystème n’est cependant pas encore réalisée et les signaux moléculaires médiateurs des interactions microbe-microbe et microbe-hôte restent essentiellement inconnus à ce jour. Nous avons mis en oeuvre une approche de métagénomique fonctionnelle qui permet d’identifier les gènes microbiens et les molécules du dialogue « bactéries-cellules humaines » et de caractériser les mécanismes mis en jeu, ouvrant un fort potentiel de connaissance et d’innovation. Les explorations actuelles portent sur la modulation par le microbiote commensal de la réponse immunitaire, du renouvellement cellulaire de l’épithélium ou encore du métabolisme de fixation des graisses.

Il est tentant de donner des visions simples de la relation aliment-microbiote-hôte dans les domaines de la nutrition et de la santé. L’hétérogénéité de comportement des individus face aux mêmes contraintes environnementales ou en réponse à des traitements divers invite cependant à la prudence. Les spécificités du microbiote et des interactions intimes entre notre génome et notre métagénome suggèrent aujourd’hui que la prise en compte de notre « part microbienne » devrait considérablement aider dans l’avenir à affiner le développement de stratégies préventives et la prise en charge clinique des patients.

Références

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  • MetaHIT – projet Européen: http://www.metahit.eu/
  • MicroObese – projet ANR: http://www.inra.fr/micro_obes
  • Gut Microbiota for Health – site d’information académie-clinique-industrie et de débat scientifique: http://gmfh-qa.fuzu.me
  • MetaGenoPolis – Démonstrateur Pré-industriel Investissements d’Avenir, plateforme d’excellence en métagénomique quantitative et fonctionnelle: mgps ; site en développement

(Dr Joël Doré, INRA, Unités Micalis et MetaGenoPolis, Jouy-en-Josas - Journée Annuelle Benjamin Delessert (JABD) - Vendredi 1er février 2013, CNIT Paris-La-défense)

SOURCE : Institut Benjamin Delessert

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