La nutri-épigénomique, où comment l'environnement précoce, la nutrition, remodèlent nos épigénomes

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Alors que la pandémie d'obésité et de diabète progresse, la sousnutrition reste une double menace. Paradoxalement en effet la sousnutrition comme la surnutrition sont à l'origine d'une « malprogrammation ». Le phénotype de chaque individu, sa « vulnérabilité » et sa capacité à réagir à un moment donné, ne sont conditionnés par son héritage génétique qu'en partie seulement.

« La nutri-épigénomique, où comment l’environnement précoce, la nutrition, remodèlent nos épigénomes » - Crédit photo : www.naturavox.fr En effet dès la conception, les gènes sont soumis à l’épreuve de l’environnement. Au cours du développement, à l’héritage génétique inscrit dans les gènes, vient s’ajouter une programmation par des processus épigénétiques - qui modulent de manière définitive ou transitoire l’expression spatiotemporelle des gènes sans modifier leur séquence. De manière concomittante, une multitude de facteurs environnementaux comme l’environnement intrautérin, aux effets délétères mais aussi protecteurs, interfèrent avec les processus épigénétiques, eux-mêmes en interaction permanente avec le fond génétique, le dimorphisme sexuel et les rythmes circadiens.

Ainsi, au cours du développement puis au cours de la vie l’environnement, dans toute sa diversité, devient l’indispensable « révélateur » d’une « vulnérabilité » latente à la fois innée et acquise. L’intégration de données complexes comme celles des niveaux d’expression des ARN, des profils épigénétiques, protéomiques, métabolomiques, des variations circadiennes et des données phénotypiques repose sur l’intégration des données provenant de la "biologie des systèmes" et de l’utilisation d’outils bioinformatiques adaptés permettant d’organiser et de gérer l’information.

Introduction

Ralentir et prévenir l’inquiétante progression de l’épidémie mondiale d’obésité représente un défi majeur pour la santé publique et une préoccupation majeure pour les générations futures. A part de rares cas de formes monogéniques, la plupart des cas de formes communes correspondent à des formes multifactorielles. Les études comparant concordance et discordance chez des jumeaux monozygotes et dizygotes montrent que la propension à prendre du poids dans un environnement obésogène comprend une très large part d’héritabilité (70% à 80%) (Bouchard, et al., 1990; Breen, et al., 2006; Fraga, et al., 2005; Rankinen and Bouchard, 2006).

La composante héréditaire de cette vulnérabilité, polygénique, repose en partie sur le patrimoine génétique hérité du père et de la mère. Mais à cette part, purement génétique, vient s’ajouter une maiprogrammation épigénétique au cours du développement due en partie à de potentiels effets délétères mais aussi protecteurs de l’environnement intra-utérin - obésité, diabète, ou stress et nutrition déséquilibrée de la mère - ainsi que postnatal comme l’allaitement ou des apports protéiques trop importants chez le nourrisson. Puis, au cours de la vie, l’environnement se comportera comme l’indispensable « révélateur » de cette « vulnérabilité » à la fois innée et acquise (précocément) (Gallou-Kabani, et al., 2007a).

Epigénétique

Tous nos tissus contiennent les mêmes 30 000 gènes et pourtant, dans un tissu donné et à un stade donné, tous ne s’expriment pas : un "code épigénétique" permet à certains gènes d’être actifs (plus ou moins), alors que d’autres restent silencieux, de manière transitoire ou permanente - donnant ainsi naissance au "phénotype".

Au cours des dernières décennies l’épigénétique a connu de remarquables avancées. Proposé en 1942, par Conrad Waddington, le concept d’épigénétique décrivait les processus par lesquels les gènes et leurs produits, le "génotype", donnaient naissance au "phénotype" (Waddington, 1942). L’épigénétique était alors invoquée pour expliquer le développement embryonnaire et dès que la génétique mendélienne n’explique pas un phénomène. Aujourd’hui, le terme épigénétique - du grec epi, signifiant "sur" l’ADN - désigne les processus moléculaires permettant de moduler l’expression des gènes - par un remodelage de la chromatine, de manière durable et potentiellement réversible - qui ne sont pas fondés sur des changements dans la séquence de l’ADN.

Le code épigénétique comprend plusieurs strates interconnectées et interdépendantes : le code de la méthylation de l’ADN ( l’ajout ou la suppression d’un groupement méthyl sur la base C, l’une des quatre bases, A, T, C, G de l’ADN), le code des histones (des modifications post traductionnelles variées : acétylation, méthylation, phosphorylation etc.. des variants d’histone) et celui des co-activateurs et corépresseurs. Ces codes sont mis en place et interprétés par une machinerie complexe d’enzymes et de co-facteurs qui assurent un remodelage dynamique adéquat de la chromatine autour des gènes régulant leur accessibilité aux facteurs de transcription. Les marques épigénétiques de la chromatine se propagent fidèlement lors de la mitose. Mais elles peuvent aussi être modifiées lors des processus de différenciation au cours du développement ou du renouvellement des tissus Elles peuvent également se maintenir lors de la méiose, entraînant une transmission stable d’états régulatoires (Spotswood and Turner, 2002). Les marques épigénétiques de l’ensemble des séquences répétées et de certains gènes clés sont les cibles d’une variété de facteurs environnementaux qui peuvent perturber de manière transitoire ou permanente l’architecture chromatinienne, aboutissant à des profils spatiotemporels aberrants d’expression de gènes.

Programmation au cours du développement

La programmation consiste en des modifications épigénétiques qui modulent l’expression des gènes au cours de fenêtres spatiotemporelles critiques pour accomplir les différentes étapes de différenciation nécessaires à un développement foetal harmonieux en préparant l’organisme à s’adapter à divers modes d’alimentation (Gallou-Kabani and Junien, 2005). Contrecarrées par un environnement inapproprié, des modifications épigénétiques inadéquates peuvent interférer avec le développement normal de certains tissus ou organes et ainsi compromettre certaines fonctions chez l’enfant dès la naissance ou la petite enfance voire plus tard au cours de la vie adulte (Devaskar and Raychaudhuri, 2007).

L’exposition pendant les périodes préconceptuelle, gestationnelle et l’allaitement à des composés environnementaux et nutritionnels ou à une insuffisance placentaire, des comportements maternels (stress), une nutrition maternelle inadéquate, ou des troubles métaboliques maternels (diabète, surpoids) peuvent entraîner une malprogrammation épigénétique et être à l’origine d’une vulnérabilité à diverses maladies de l’adulte ou de lésions pour la première génération et parfois pour les générations suivantes. En effet, des études épidémiologiques chez l’homme, et des modèles animaux expérimentaux montrent que certaines influences de l’environnement (nourriture, perturbateurs endocriniens, toxiques, tabagisme...) subies par les générations antérieures pourraient également être véhiculées grâce à des marques épigénétiques non effacées d’une génération à l’autre et responsables d’effets transgénérationnels (Anway and Skinner, 2006; Champagne, et al., 2006; MacLennan, et Newbold, et al., 2006; Peaston and Whitelaw, 2006; Pham, et al., 2003; Pogribny, et al., 2006; Rassoulzadegan, et al., 2006; Weaver, et al., 2004).

Il existe donc certains éléments d’héritabilité qui ne sont pas transmis à travers des modifications de la séquence de l’ADN mais par des altérations épigénétiques somatiques et/ou germinales non effacées d’une générations à l’autre. Alors que la malprogrammation au cours du developpement peut impliquer un milieu utérin anormal perpétuant le risque de maladie à travers une cercle vicieux de transmission mère- fille - avec des altérations épigénomiques au niveau somatique - il existe également des exemples de transmission à travers la lignée germinale paternelle et maternelle, avec un dimorphisme sexuel aussi bien pour la transmission que pour les effets transgénérationnels (Vige, et al., 2005; Whitelaw and Whitelaw, 2006; Yang, et al., 2006b).. Ainsi, des études épidémiologiques chez l’homme, et des modèles animaux expérimentaux montrent que certaines influences de l’environnement (nourriture, perturbateurs endocriniens, toxiques, tabagisme...) subies par les générations antérieures pourraient également être véhiculées grâce à des marques épigénétiques non effacées d’une génération à l’autre et responsables d’effets transgénérationnels.

Les gènes à l’épreuve de l’environnement tout au long de la vie

Alors que ces effets au cours du développement sont bien documentés chez l’animal (très peu chez l’homme), on connaît encore très mal les mécanismes liés à l’apparition des épimutations survenant de manière stochastique, épigénétique et sous l’influence de facteurs environnementaux tout au long de la vie d’un individu (Gallou-Kabani, et al., 2007b). Ces épimutations peuvent survenir lors d’évenements réplication-dépendents ou réplication-indépendents ou de réparation de l’ADN (Nakatani, et al., 2004; Polo, et al., 2006). Contrairement aux mutations dans la séquence de l’ADN qui sont irréversibles, les modifications épigénétiques sont, en principe, instables et réversibles. Elles ont ainsi un caractère transitoire dans la vie courante : au cours de la journée, l’expression des gènes est modulée par les signaux moléculaires des rythmes circadiens, ainsi que par les signaux nutritionnels, au gré de la diversité de l’ensemble des stimuli environnementaux. L’induction rythmique, circadienne d’une proportion importante des gènes (10 à 50 % selon le tissu)(Ptitsyn, et al., 2006), par un réseau de gènes impliqués dans la régulation de l’horloge circadienne - dont l’un d’entre eux est une histone acétyl transférase (Doi, et al., 2006) - et des facteurs de transcription dont certains récepteurs nucléaires (Anzulovich, et al., 2006; Bookout, et al., 2006; Liu, et al., 2007; Yang, et al., 2006a), est contrôlée par remodelage de la chromatine (Fontaine and Staels, 2007; Staels, 2006).

Les profils épigénétiques circadiens associés doivent donc être transitoires, sensibles à des stimuli environnementaux et réversibles. Les liens entre rythmes circadiens et les principales composantes de l’homéostasie energétique, la thermogénèse et les cycles d’alternance repos-activité et veille-sommeil sont bien connus. Ainsi des comportements nutritionnels ou un style de vie inadaptés et désynchronisés peut avoir des répercutions sur la modulation de l’expression des gènes en cause et aboutir à une asynchronie généralisée (Ando, et al., 2006; Haus and Smolensky, 2006; Maywood, et al., 2006). Cette asynchronie fonctionnelle peut être liée à la persistance d’un « verrouillage » ou à un « échappement » aberrant et/ou déphasé de l’expression de gènes et à des réponses inadaptées de l’organisme à des changements comportementaux, nutritionnels et de l’environnement en général (Gallou-Kabani, et al., 2007b). Ainsi des épimutations peuvent s’accumuler au cours du temps et venir alourdir le fardeau génétique et épigénétique d’un individu déjà vulnérable aboutissant à l’apparition de pathologies liées au viellissement et/ou à l’environnement.

Modèles murins de résistance/susceptibilité au régime hypergras

Afin d’identifier les changements épigénétiques provoqués de manière stochastique, ou bien liées au fond génétique et/ou provoqués par l’environnement nous avons développé différents modèles murins présentant des fonds génétiques différents - sous différentes conditions nutritionnelles et à différents stades de développement - reproduisant les conditions de l’épidémie actuelle d’obésité. Ces modèles nous ont permis de :

  1. montrer l’impact du fond génétique : nous avons pu décliner le spectre des différentes composantes du MetS, sous régime hypergras (HFD = 60% de graisses), en soulignant le rôle du fond génétique (souches A/J et C57BL/6J) ainsi que les effets sexe-spécifique (Gallou-Kabani, et al., 2007c) ;

  2. d’observer, de manière inattendue, l’existence d’une programmation « stochastique» ? de l’utilisation des lipides et des glucides (par calorimétrie indirecte) pendant la période gestation-postnatale, prédisposant ou non l’individu à une susceptibilité à l’obésité sous régime HFD; nous avons montré qu’à part les facteurs génétiques, nutritionnels et environnementaux impliqués dans la malprogrammation, des événements précoces stochastiques peuvent également entraîner l’apparition de réponses métaboliques et prédestiner ainsi des animaux à une plus grande sensibilité à un HFD ; malgré un fond génétique identique et des conditions nutritionnelles identiques, nous observons en effet une réponse métabolique particulière (inflexibilité métabolique) dans le muscle à une période (phase) d’activité spontanée pendant les périodes postabsorptives qui prédispose à la prise de poids sous HFD et surtout avant même que les animaux ne soient exposés à l’environnement obésogénique (Vigé, et al., In preparation) ;

  3. décrire un processus inédit d’adaptation lié à une programmation par la nutrition et le mileu maternel, dans la lignée consanguine C57BL/6J, par l’acquisition d’une satiété-résistance sexe-spécifique au régime riche en graisses (HFD : 60% de graisses), montrant qu’un régime maternel adapté peut entraver le processus de malprogrammation ; malgré ce régime après le sevrage, la moitié de la progéniture femelle, mais pas la progéniture mâle, de souris femelles obèses, mais qui ont été nourries par un régime contrôle normal (CD : 10 % de graisses) pendant la gestation et la lactation montraient un « phénotype de rassasiement » et ne grossissaient pas ; ces données suggèrent qu’un régime adapté (quantités et profils de lipides) pendant la grossesse et/ou la lactation pourrait permettre au foetus de compenser les effets délétères du milieu utérin (surpoids maternel) ; la transposition à l’homme de régimes adaptés pourrait permettre de rompre le cercle vicieux de la transmission par la mère et ainsi de ralentir la progression exponentielle de l’épidémie d’obésité (Gallou-Kabani, et al., 2007) ;

  4. de constater que des souris placées sous régime HFD pendant 5 mois puis sous régime CD pendant 2 mois montrent une normalisation de certains paramètres (glycémie, insulinémie, sensibilité à l’insuline, tolérance au glucose) mais que l’hypercholestérolémie et un surpoids persistent. Ces données suggèrent des différences de réversibilité des marques épigénétiques relatives à l’homéostasie glucidique et à l’homéostasie lipidique (persistance d’un « verrouillage ») ;

  5. aborder le rôle du placenta : nous avons pu détecter des altérations de l’expression de gènes du placenta de souris et de rat placés sous des régimes différents (HFD et restriction en protéines) : la vérification de l’implication chez l’homme de tels marqueurs pourrait constituer de nouveaux outils non invasifs pour le diagnostic et le pronostic ; grâce à la constitution de cohortes couvrant un large spectre de conditions physiopathologiques créant une vulnérabilité au développement de l’obésité chez l’enfant et de maladies chroniques de l’adulte ces nouveaux marqueurs pourraient servir de prédicteurs à la réponse aux interventions nutritionnelles.

Les approches mises en oeuvre pour l’exploration des mécanismes moléculaires en cause reposent sur :

  1. l’identification des gènes et des voies différentiellement exprimés dans différents tissus adultes de notre modèle satiété-résistance (par Q-RT-PCR, puces ciblées et puces exons Affymetrix) (Vige, et al., 2005) ;

  2. le décryptage des « signatures épigénétiques » associées à ces changements transcriptionnels, et leur éventuelle réversibilité (par les techniques de bisulfite-séquençage et LUMA). Les données physiopathologiques et les études moléculaires ont permis de définir des axes plus précis conditionnant le devenir métabolique à l’âge adulte, par des approches plus ciblées sur les processus et voies impliquée dans : la satiété, le transport et l’utilisation des lipides et des glucides, les rythmes circadiens en relation avec les métabolismes et les récepteurs nucléaires, la régulation des gènes soumis à empreinte et la machinerie épigénétique.

Ces résultats ainsi que les études d’expression génique nous ont permis de définir plus précisement les processus et les voies - qui pourraient conditionner l’apparition des perturbations métaboliques chez l’adulte - impliqués dans le rassasiement, l’absorption, le transport et le métabolisme des lipides et des glucides. Ces approches reposent sur :

  1. l’identification de gènes différentiellement exprimés (par étude du transcriptome et Q RT PCR) dans différents tissus adultes de souris résistantes ou sensibles du modèle de rassasiement/résistance et dans les placentas de souris et de rat sous HFD ou sousnutris ;

  2. le déchiffrage des signatures épigénétiques associées aux altérations transcriptionnelles (gènes-spécifiques), ou portant sur l’ensemble du génome ;

Nous étudions ainsi plus particulièrement les voies et systèmes en relation avec :

  1. les rythmes circadiens : les récepteurs nucléaires (NR) et certains régulateurs transcriptionnels impliqués dans l’homéostasie nutritionnelle au niveau hépatique ; l’analyse des microarrays au niveau du foie dans notre modèle de satiété, après 5 mois sous HFD/CD, montre qu’un certain nombre de facteurs de transcription (Hnf4a, Srebp1c), récepteurs nucléaires et de corégulateurs (Pgc1a, Ncor1), et de gènes de la machinerie épigénétique (Dnmt, Hdac, Hat) sont différentiellement exprimés qu’il s’agisse de gènes soumis à rythmicité ou non, dans les différents groupes sensibles et résistants. Les tissus examinés ayant été prélevés le matin, il est difficile d’invoquer une désynchronisation sans l’examen de l’expression de ces gènes à différents moments de la journée ;

  2. les gènes soumis à empreinte (GSE) : une proportion importante de ces gènes montre une expression différentielle de faible amplitude mais statistiquement significative ;

  3. les gènes impliqués dans la machinerie épigénétique de manière générale et en relation avec les NR et les GSE plus particulièrement ; ainsi une hypométhylation globale est observée dans le foie et les testicules d’animaux placés sous régime HFD.
Conclusion

Selon la nature et l’intensité de la perturbation, les fenêtres spatiotemporelles critiques et le développement des processus impliqués tout au long de la vie, ces altérations épigénétiques peuvent conduire à des changements permenents dans la strusture et la fonction des organes et des tissus ; mais il est également possible que certains de ces changements spécifiques de gène(s), de stade(s) ou de tissu(s) soient réversibles à l’aide d’outils épigénétiques appropriés. On connaît de nombreux exemples chez l’animal mais aussi chez l’homme (tumeur, schizophrénie) de modifications épigénétiques obtenues grâce à des nutriments ou des médicaments agissant sur la machinerie épigénétique et pouvant entraîner la réversion d’un phénotype. Mais là encore des exceptions existent : un organe « malprogrammé » très tôt sera difficilement « récupérable ». Alors qu’une souris rendue obèse par un régime riche en énergie perd facilement et rapidement son excès de poids sous régime normal, l’homme devenu obèse semble beaucoup plus réfractaire, comme si certains gènes étaient définitivement « verrouillés ». Alors que la prévention peut s’adresser aux comportements à risque cités plus haut, le traitement de l’obésité installée devra s’attaquer aussi au déverrouillage !

Il existe déjà un certain nombre d’essais cliniques encourageants ou d’expériences chez l’animal, montrant que la prévention ou le traitement de ces affections liées à l’age ou à certains comportements sont envisageables. Cependant ces types d’interventions vont nécessiter d’intenses efforts de recherche pour comprendre la complexite de ces interactions entre l’épigénétique, la génétique et l’environnement pour évaluer leur réversibilité potentielle en minimisant les effets indésirables. Dans un avenir proche, la biologie des systèmes qui repose sur l’intégration et la synthèse d’informations provenant de l’application à grande échelle des champs variés des "-omiques" (transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique..) devrait permettre de mieux répondre à l’attente des cliniciens (Hayes, et al., 2005; Ueda, et al., 2005).

Du fait de l’importance et de l’augmentation de la proportion de femmes en surpoids (25% Obépi 2006) et mal nourries pendant la grossesse, il devient urgent de s’intéresser autant à ces foetus qu’aux foetus de petit poids ou de mères diabétiques. Améliorer l’environnement auquel le foetus est exposé au cours de son développement devient aussi important que tout autre effort de santé publique visant à l’amélioration de la santé en général (Gluckman, et al., 2007; Muhlhausler, et al., 2006).

Bibliographie et références sur demande à Claudine Junien, Hôpital Necker - Enfants Malades, Clinique M. Lamy 149 Rue de Sèvres 75015 Paris France.

(Claudine Junien, Professeur de Génétique UVSQ, Co-Directrice de l’unité lnserm U 781 « Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement » - Xème Entretiens de Nutrition de l’Institut Pasteur de Lille, 6 juin 2008)

SOURCE : Institut Pasteur de Lille

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