La croissance avant et après la naissance : implications pour la santé à l'âge adulte

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Les maladies cardio-vasculaires et le diabète de type 2, principales causes de mortalité à l'âge adulte dans les pays industrialisés, ont paradoxalement une origine au cours du développement et de la croissance périnatals. Notamment, le faible poids de naissance (PN), et surtout les facteurs qui la déterminent, sont un facteur de risque précoce reconnu de maladies cardiovasculaires, à côté de l'hypercholestérolémie, du diabète sucré, de l'obésité, du tabagisme et de l'insuffisance d'activité physique à l'âge adulte [1,2].

« La croissance avant et après la naissance : implications pour la santé à l’âge adulte » : Crédit photo : © Anna - Fotolia.com Ce concept a ainsi été dénommé « programmation foetale » des maladies chroniques de l’adulte. Ainsi, les conditions de développement du foetus et du nouveau-né ont un rôle sur la santé ultérieure de l’individu. Les conditions créant un risque de maladie chronique à l’âge adulte, dès la période périnatale, agissent pour partie par l’intermédiaire de facteurs nutritionnels précoces, prénatals et/ou postnatals, de sens le plus souvent contraire. Le risque majeur de maladies cardio-vasculaire et métabolique chroniques à l’âge adulte semble en effet produit par l’association d’un déficit nutritionnel précoce périnatal, avec un rattrapage de croissance excessif durant l’enfance et l’adolescence. L’impact de ces constations est considérable en termes de santé publique, à l’échelle globale, à un moment ou nombre de pays émergents sur le plan économique connaissent une croissance rapide et où un nombre important d’individus connaît une transition brutale d’environnement nutritionnel.

1 Programmation précoce, au cours du développement, des caractéristiques physiologiques et physio-pathologiques à l’âge adulte

L’étude de cohortes d’adultes nés au cours des années 1920-1930, et dont les caractéristiques anthropométriques néonatales étaient connues, a montré que le taux de mortalité par maladie coronaire, mais aussi l’incidence de l’hypertension artérielle et du diabète de type 2 augmentaient lorsque le PN était plus faible [1]. Cette relation a été constatée sur des données issues de la population générale, dont les PN se situaient essentiellement dans la fourchette de la normale. Plus récemment, chez des adultes nés prématurément, une corrélation inverse a été mise en évidence entre la pression artérielle à l’âge adulte et l’âge gestationnel, ce qui suggère que le faible PN, lié à un retard de croissance intra-utérin (RCIU) mais également à un faible âge gestationnel, peut être responsable de conséquences cardiovasculaires à long terme [3]. D’autres conditions périnatales, comme l’exposition intra-utérine à un diabète maternel, sont également des facteurs de tels risques [4].

La compréhension globale de ce phénomène fait intervenir la plasticité du développement et une réponse adaptative prédictive qui se révèle inappropriée à long terme. Ainsi la réponse du foetus au stress le conduirait à mettre en place des caractéristiques adaptatives visant à préserver son intégrité à court terme, mais inadaptées à long terme [5]. Le concept de plasticité du développement, c’est-à-dire la possibilité pour un même génotype, de se développer sous la forme de différents phénotypes, couvre en fait à la fois le normal (du moins tel que défini par un critère norme, comme une courbe de croissance de référence) et le pathologique. Il existe un continuum représentant l’ensemble des phénomènes d’adaptation intervenus dans une population, entre les génotypes et les conditions d’environnement qui ont affecté la période couvrant leur développement précoce, intra-utérin et jusqu’à l’âge de deux ans environ chez l’humain. Cette fenêtre précoce de vulnérabilité, propre à la période périnatale, caractérisée par le fait qu’une perturbation environnementale, notamment nutritionnelle, induit des conséquences durables, tout au long de la vie, alors que la même perturbation n’induirait pas ces changements si elle était intervenue plus tard, est retrouvée chez l’humain comme dans de nombreuses espèces animales, comme le montrent différents modèles expérimentaux chez des mammifères [6,7].

Il est possible que ces altérations physiologiques et biologiques, programmées précocement s’inscrivent, dans le cadre de la théorie de la vie, dans un objectif de maintien de l’espèce, favorisant la survie des individus à court ou moyen terme, c’est-à-dire une survie centrée jusqu’à l’âge de la reproduction. Cet âge est relativement avancé dans l’espèce humaine par rapport à l’âge moyen actuel de fin de vie, qui laisse le temps aux maladies chroniques de se développer. Le fait que les périodes pre- et périnatale soient les périodes sensibles pour cette programmation à long terme peut s’expliquer par l’anticipation, parfois erronée de l’environnement dans lequel évoluera l’individu en période postnatale, jusqu’à l’âge de la reproduction, sous la forme de réponses prédictives adaptatives qui dépassent leur but lorsque la durée de vie de l’individu se prolonge.

Cette théorie se renforce actuellement par le fait que le rôle d’éventuels facteurs génétiques (notamment dans la programmation précoce du diabète), qui pourrait biaiser ces constations, apparaît limité, et par la reconnaissance croissante par contre du rôle de modifications durables de l’expression des gènes par des mécanismes épigénétiques [8]. Les modifications épigénétiques souvent d’origine nutritionnelle ou métabolique, modifient durablement, pour des décennies, l’expression de certains gènes sans en altérer la séquence nucléotidique. Ces modifications sont transmissibles lors de la division cellulaire, mais aussi de façon inter-générationnelle entre individus. Or différents travaux récents ont démontré le caractère inter-générationnel de la programmation du diabète ou de l’hypertension artérielle liés aux conditions périnatales, dans différents modèles animaux [9]. Il est probable que la pandémie mondiale actuelle de diabète de type 2 soit liée à ce phénomène, et accentuée par le fait que, par exemple, un nouveau-né exposé in utero à une hyperglycémie maternelle, a un risque accru de développer un diabète de type 2 à son tour à l’âge adulte.

Les modifications épigénétiques sont d’ailleurs susceptibles de contribuer à expliquer la diversité biologique des espèces et de sous-tendre les éléments manquants à la théorie de l’évolution, fondée essentiellement sur la sélection génétique liée à un avantage sélectif.

2 Mécanismes systémiques impliqués dans les causes précoces du risque cardiovasculaire et métabolique. Rôle de la nutrition anténatale

De nombreux systèmes et organes se sont révélés impliqués dans la programmation précoce du risque cardiovasculaire et métabolique.

Le rein

Le rein est impliqué dans la programmation de l’HTA associée au faible PN et à l’exposition intra-utérine au diabète maternel du fait de la réduction néphronique constitutionnelle qui accompagne ces conditions. La restriction de croissance intra-utérine (RCIU) est associée à une réduction permanente du nombre de néphrons à la naissance. Chez l’humain, un déficit néphronique de l’ordre de 35 % a été mis en évidence chez des enfants présentant une RCIU. Les modèles animaux de programmation périnatale d’une HT A comportent pour la plupart une réduction néphronique. La susceptibilité à l’HTA, au développement de lésions de glomérulosclérose (par hyperfiltration glomérulaire, avec protéinurie) et à l’altération des fonctions rénales chez l’adulte, apparaît liée à une réduction du nombre de néphrons, lorsque celle-ci est acquise suffisamment précocement. Les adultes présentant une HTA essentielle ont une réduction significative du nombre de néphrons. L’hyper filtration imposée à chaque néphron lorsque leur nombre total est réduit explique le développement d’une hyperpression glomérulaire, d’une protéinurie et la progression chronique vers une insuffisance rénale et une hypertension artérielle [10].

Mécanismes vasculaires

Des mécanismes directement vasculaires sont également impliqués dans la programmation précoce de l’HTA. Des altérations du flux vasculaire en période périnatale peuvent induire des modifications de la structure de la media et de la rigidité artérielle à long terme. Cela a été observé chez des enfants nés avec une artère ombilicale unique et chez le jumeau transfuseur dans le syndrome transfuseur-transfusé [11]. Dans différentes études récentes, y compris dans notre centre, la compliance artérielle des nouveau-nés prématurés s’est révélée diminuée par rapport aux nouveau-nés à terme, cette altération persistant au cours de la maturation postnatale [12,13]. Ces changements qui semblent liés à un remodelage de la paroi artérielle et la rigidité artérielle induite sont considérés comme faisant le lit d’une HTA à l’âge adulte. Au cours du développement, les constituants élastiques s’accumulent dans la paroi vasculaire. Ce mécanisme pourrait être gêné par une naissance prématurée ou une restriction de croissance.

Par ailleurs, différents travaux tant cliniques qu’expérimentaux, ont montré que la vasodilatation endothélium-dépendante est altérée à long terme en cas de faible PN [14], en particulier lié à une hypotrophie, comme en cas d’exposition intra-utérine à un diabète maternel. Il est par ailleurs possible qu’une altération durable de l’angiogénèse et une raréfaction vasculaire précoce secondaire à une dysfonction endothéliale contribue également au développement de l’HTA associée au faible PN [15].

Les mécanismes neuro-endocriniens

Le rôle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA), de l’axe corticotrope et des mécanismes neuro-endocriniens de contrôle de l’appétit et de la masse grasse a été mis en évidence principalement sur des modèles expérimentaux murins de RCIU obtenue par une dénutrition maternelle (globale ou protidique) durant la gestation.

Une restriction protidique maternelle modérée (8,5 versus 19 % de calories protidiques) entraîne une réduction de l’expression des constituants du SRA (protéines et ARNm) dans le rein durant la période foetale et néonatale, associée à une réduction néphronique et à une élévation de la pression artérielle [16]. À l’âge adulte, il existe une hyperactivité du SRA, comme le montre la réversibilité de certaines formes d’HTA observée sous l’effet d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

L’implication de l’axe corticotrope peut être liée à la réduction de l’activité placentaire de la 11-bêta-hydroxy-déhydrogénase de type 2 lors d’une restriction protidique maternelle. La réduction de l’activité de cette enzyme qui intervient dans la protection du foetus contre un excès de corticoïdes d’origine maternelle pourrait expliquer la RCIU, la réduction néphronique, et le risque d’HTA à l’âge adulte. Cet effet est observé, chez le rat, lors d’une administration chronique de dexaméthasone (échappant au métabolisme placentaire) durant la gestation. L’axe hypothalamohypophysosurrénalien est caractérisé par ailleurs par une hyperexpression du récepteur des glucocorticoïdes dans ces modèles expérimentaux.

La supplémentation postnatale en leptine permet de renverser la programmation périnatale de l’obésité chez le rat de faible poids de naissance, indiquant le rôle du contrôle hypothalamique de l’appétit et de la dépense énergétique dans la programmation précoce de l’obésité et de l’hyperinsulinisme [17].

L’insulinorésistance

Il a été démontré que certains groupes d’enfants nés prématurément développent une diminution de la sensibilité à l’insuline à l’adolescence [18]. Cette insulino-résistance semble liée à une altération durable de la composition corporelle, aux dépens de la masse maigre, avec une redistribution centrale, viscérale du tissu adipeux, à une altération de la distribution des canaux musculaires du glucose, et à une altération de l’axe hypothalamohypophysosurrénalien, avec une surexpression du récepteur glucocorticoïde.

3 Rôle de la croissance et de la nutrition postnatales

La cohorte suivie à Helsinki montre que ce sont les sujets qui ont, au cours de l’enfance, présenté un rattrapage de l’indice de masse corporelle, après une naissance caractérisée par un poids plus faible, qui présentent le risque le plus élevé de mortalité par maladie coronarienne [20]. Des courbes de croissance postnatale spécifiquement évocatrices d’un risque ultérieur d’HTA, ou d’accident vasculaire cérébral ont pu être dégagées. Il semble d’après ces données épidémiologiques que la période s’étendant de la période foetale, à la première enfance (jusqu’à l’âge de deux ans) constitue la fenêtre de vulnérabilité, sur laquelle viennent s’ajouter éventuellement les effets d’une accélération excessive de la croissance postnatale après cet âge.

Le développement d’un rebond d’adiposité précoce avec sur-poids ou obésité, renforce ce risque. Une hypernutrition postnatale précoce des enfants ayant présenté un faible PN accentue les effets vasculaires à long terme, en particulier la vasodilatation dépendante de l’endothelium [21]. Nous avons constaté que, chez des adultes jeunes nés prématurément, l’élévation de pression artérielle est corrélée à la vitesse de croissance qui fait suite au retard de croissance extra-utérin observé habituellement chez ces enfants jusqu’à l’âge de 4 mois.

Par ailleurs, des travaux réalisés dans notre laboratoire à partir d’un modèle expérimental de RCIU et d’HTA chez le rat, fondé sur une dénutrition protidique maternelle gravidique, une hyperalimentation postnatale, globale (par restriction de la portée durant la phase de lactation) ou spécifiquement hyperprotidique (modèle pup-in-the-cup recourant à une gastrostomie postnatale), mettent en évidence dans ces conditions le développement d’une élévation de pression artérielle et d’une altération fonctionnelle et structurelle rénale à l’âge adulte [22,23]. Une suralimentation postnatale, en particulier protidique, est susceptible d’aggraver la glomérulosclérose par l’hyperfiltration supplémentaire qu’elle induit.

Les modalités nutritionnelles postnatales optimales des enfants de faible poids de naissance et des prématurés hospitalisés dans les unités de néonatologie fait l’objet d’importantes recherches actuellement, dans le but d’éviter à la fois les effets délétères d’une nutrition précoce insuffisante ou inadaptée sur la croissance et le développement neuro-cognitif, et les effets délétères d’une nutrition et d’une croissance de rattrapage excessives sur le risque de maladies chroniques à l’âge adulte.

3 Mécanismes moléculaires

Sur le plan moléculaire, différents gènes ont pu être impliqués dans la genèse de la réduction néphronique, tels que le gène de la midkine, et c-ret, dont l’expression est conditionnée par le rétinol. Le transcriptome s’est cependant révélé largement altéré dans les modèles expérimentaux de RCIU avec programmation d’une HTA à l’âge adulte, dans notre expérience [24,25]. C’est dans le rein également que des modifications épigénétiques ont pu être mises en évidence. Les phénomènes épigénétiques affectent l’expression des gènes par des mécanismes de méthylation-déméthylation de l’ADN ou d’acetylation ou de methylation des histones, rendant la chromatine accessible ou non accessible aux facteurs de transcription. La déméthylation du gène p53, et son activation dans l’accélération de l’apoptose a été démontrée au niveau du rein au cours d’une restriction de croissance intrautérine par ligature de l’artère utérine chez le rat [26].

La disponibilité de groupements méthyle est en effet liée à l’état nutritionnel et les processus de méthylation-déméthylation sont aussi influencés par la libération de radicaux libres générés par les états d’hypoxie et d’ischémie. Il est cependant probable que des mécanismes épigénétiques interviennent dans d’autres systèmes physiologiques concernés par la programmation précoce.

La recherche est actuellement orientée vers la caractérisation des mécanismes intimes des altérations à long terme liées aux conditions adverses périnatales et au profil de croissance qui s’en suit dans l’espoir d’éventuelles voies thérapeutiques, pharmacologiques ou nutritionnelles, et de l’identification de marqueurs précoces de ce risque.

Références

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(Par Umberto SIMEONI, Service de Néonatologie, Pôle Parents-Enfants Hôpital de La Conception, Assistance Publique, Hôpitaux de Marseille, & Université de la Méditerranée, & UMR 608 INSERM - Université d’été de Nutrition 2008, Clermont-Ferrand, 16-18 septembre 2009)

SOURCE : Centre de Recherche en Nutrition Humaine Auvergne

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