Importance des lipides en nutrition et impact sur l’obésité et le diabète

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Pendant des années, il a été conseillé d’éviter les matières grasses et donc les lipides dans l’alimentation. Aujourd’hui, il est reconnu qu’ils ne doivent pas être considérés dans leur ensemble mais qu'il est important de bien choisir ses lipides pour les aspects qualitatifs des acides gras qu'ils contiennent, notamment en cas de dysfonction du tissu adipeux, en lien direct avec la survenue du syndrome métabolique, du diabète et de l’obésité.

Nouveaux paradigmes pour expliquer les maladies cardio-métaboliques

Les maladies cardiovasculaires (athérosclérose, infarctus, insuffisance cardiaque, etc.) sont souvent associées chez les mêmes patients à des maladies métaboliques, c'est-à-dire caractérisées par des perturbations du métabolisme, notamment des sucres (diabète) et des lipides (obésité, dyslipidémie). On parle donc de maladies ou de syndromes cardiométaboliques.

Dés les années 1950 Jean Vague avait décrit une certaine forme clinique d’obésité, dite androïde, favorisant la survenue du diabète de type 2 et l’athérosclérose, mais le concept de syndrome métabolique n’a finalement été proposé par G. Reaven qu’en 1988. Plusieurs noms lui ont été attribués depuis sa première appellation de syndrome X, syndrome (pluri)métabolique, « deadly quartet », syndrome d’insulino-résistance.

La description de l’obésité viscérale, notamment au Québec et au Japon, est venue plus tard avec les progrès de l’imagerie médicale. Il a fallu attendre la fin des années 90 pour que le syndrome métabolique soit défini par l’OMS et le NCEP ATP III américain. D’autres sociétés savantes et plus récemment l’IDF (International Diabetes Federation) ont proposé des définitions qui reflètent les intentions de leurs auteurs, certains experts voulant mettre en avant les mécanismes en cause (insulino-résistance et/ou obésité viscérale) et d’autres les conséquences (risque élevé de diabète de type 2 et de maladies cardio-vasculaires).

Au cours de ces dernières années, le syndrome métabolique est devenu l’un des facteur de risque « cardio-métabolique » les plus controversé. Son existence même est périodiquement remise en cause ! S’agit-il d’une construction intellectuelle ou d’une entité clinique réelle dont la prise en compte peut améliorer la prévention des maladies cardio-vasculaires et du diabète ?

Ainsi plus récemment ont été décrits de nouveaux paradigmes destinés à mieux comprendre la complexité des maladies cardio-métaboliques :

  • Athérosclérose = maladie inflammatoire,
  • Obésité à risque métabolique = maladie inflammatoire,
  • “Healthy Obesity” (signification discutée),
  • Limite de la capacité d’expansion du tissu adipeux,
  • Dysfonction du tissu adipeux,
  • Syndrome des dépôts ectopiques de lipides : lipotoxicité /insulino-résistance et inflammation,
  • Dépôts lipidiques ectopiques et risque cardio-vasculaire.

L’athérosclérose est désormais considérée comme une maladie inflammatoire. L’inflammation ne remplace pas ou ne supplante pas les facteurs de risque traditionnels, mais c’est un mécanisme qui fait le lien entre ces facteurs de risque (tabac, LDL-cholestérol, obésité, diabète, etc.) et les altérations fonctionnelles de la paroi artérielle qui conduisent à l’athérosclérose et à ses complications (P Libby, EAS Lyon 2013). L’objectif de cette revue est d’expliquer que l’inflammation est susceptible de débuter dans le tissu adipeux (TA) dans certaines conditions et que l’athérosclérose est potentiellement une complication du syndrome des dépôts ectopiques de lipides.

Syndrome des dépôts ectopiques de lipides

La fonction principale du TA est de stocker les lipides apportés par l’alimentation. L’altération de ce rôle de “réservoir ou de tampon” conduit à la dysfonction adipocytaire et contribue au développement d’un état pro-inflammatoire, diabétogène et athérogène, le syndrome métabolique.

La dysfonction adipocytaire correspond d’une part à un déficit de la capacité de stockage des acides gras libres (AGL) provenant des triglycérides (TG) circulants et d’autre part à un excès de libération d’AGL. L’adipocyte devient insulino-résistant et sa production d’adipokines est dysrégulée, comme en témoignent l’augmentation des taux plasmatiques des adipokines pro-inflammatoires et la baisse des cytokines défensives comme l’adiponectine.

Le premier signal en cause semble l’hypertrophie de l’adipocyte, car les cellules de grande taille sont plus insulino-résistantes et produisent plus d’adipokines pro-inflammatoires. Lorsque la balance énergétique est positive, le TA augmente de taille d’abord par hypertrophie puis par hyperplasie. La capacité de stockage d’AGL supplémentaires sous la forme de TG va donc dépendre du nombre et de la taille des cellules déjà présentes dans le TA et de la capacité d’activer des pré-adipocytes locaux pour qu’ils se différencient en adipocytes matures, en cas de besoin. L’hypertrophie adipocytaire est associée à une situation d’hypoxie et à des altérations fibro-inflammatoires du TA. L’inflammation de bas grade du TA est caractérisée par la présence de macrophages activés et d’autres cellules produisant des cytokines pro-inflammatoires.

Quand les capacités de stockage du TA sont dépassées, on parle de débordement (spillover), les lipides sont dirigés vers d’autres lieux de stockage. Il peut s’agir d’autres localisations de TA (TAV, TA épicardique, TA péri vasculaire) ou d’autres tissus (non adipeux) comme le foie, le muscle squelettique voire le muscle cardiaque, le pancréas ou le rein.

Les dépôts lipidiques intramusculaires et intra hépatiques sont clairement associés au syndrome métabolique. La stéatose hépatique (puis la stéato-hépatite non alcoolique ou NASH) aggrave l’insulino-résistance hépatique, laquelle est responsable d’une augmentation de la production hépatique de glucose et de VLDL (lipoprotéines riches en TG). La stéatose pancréatique est associée au déclin de la fonction cellulaire bêta, conduisant au diabète. La stéatose cardiaque (fatty heart) ou cardiomyopathie lipotoxique est responsable d’anomalies de la fonction cardiaque diastolique puis systolique.

Rôle des lipides

Les lipides de l’alimentation qui ne sont pas utilisés comme substrats énergétiques, sont stockés dans le TA. Il est donc essentiel de contrôler les apports alimentaires et/ou de maintenir une activité physique suffisante, afin de garder un bilan énergétique à l’équilibre. Le type d’acides gras est intéressant à considérer pour différentes raisons. Il faut d’abord rappeler que le ratio n-6/n-3 de l’alimentation occidentale est très élevé de 10 à 40 (valeur souhaitable < 5) et que le taux d’acide arachidonique a été multiplié par 4 dans l’alimentation (viandes).

Effets adipogéniques des AG oméga 6 (n-6)

Les acides gras n-6 pourraient contribuer au développement de la masse adipeuse, très tôt dans la vie, c'est-à-dire in utero et pendant la première année de la vie. L’excès de n-6 dans le lait maternel ou dans les laits maternisés pourrait contribuer à l’hyperplasie précoce du TA. C’est du moins ce que suggèrent les travaux menés chez la souris par Messiera et Ailhaud (2010).

Des souris mâles et femelles ont été soumises à un régime gras (35 % AET) riche en AG n-3 (ratio acide linoléique/acide a-linolénique = 28) puis accouplées “au hasard” et maintenues après la reproduction sous le même régime, pendant 4 générations. Une augmentation graduelle de la masse grasse par hypertrophie et hyperplasie a été observée, ceci sans changement dans la prise alimentaire (isocalorique, ad libitum). Les AG n-6 sont donc plus adipogènes que les AG n-3, comme le montrent d’autres travaux. Des phénomènes épigénétiques sont probablement en cause, pour expliquer la transmission de génération en génération.

Effets anti inflammatoires des AG oméga 3 (n-3)

La composition en AG polyinsaturés des phospholipides des membranes cellulaires est directement en rapport avec les apports alimentaires en AG n-3 et n-6. Les AG n-3 modulent la réaction inflammatoire notamment par un mécanisme de compétition au niveau de la cyclooxygènase et de la lipoxygènase, qui aboutit à une réduction de libération des métabolites pro-inflammatoires de l’acide arachidonique. Cela conduit à une diminution de la synthèse des leucotriènes B4, de la protaglandine E2, du thromboxane B2, du 5-HETE et une inhibition de la production des cytokines proinflammatoires : TNF-a, IL-1ß et IL-6. De plus, les AG n-3 génèrent des dérivés anti-inflammatoires les résolvines de la série E à partir de l’EPA et les résolvines de la série D, des docosatriènes et des neuroprotectines qui vont corriger en partie le phénotype pro-inflammatoire des adipocytes et des macrophages du tissu adipeux.

White et al (2010) ont utilisé un modèle de souris transgénique qui exprime le gène fat-1, enzyme inexistante chez les mammifères, capable de convertir les AG n-6 en AG n-3 et donc de restaurer le ratio n-6/n-3 à 1, en présence d’un régime hyperlipidique n-6 (rapport n-6/n-3 = 18). La restauration transgénique des n-3 prévient l’inflammation induite par le “high fat diet” et constitue une protection contre l’insulino-résistance induite par l’obésité et contre la baisse de la tolérance au glucose observée chez les souris sauvages ; ceci en dépit d’une augmentation de la masse grasse et d’une stéatose hépatique persistante.

Applications thérapeutiques chez l’Homme

L’obésité associée à un syndrome métabolique a été qualifiée de “Unhealthy Obesity” et les sujets concernés de “patients obèses métaboliquement anormaux” (“metabolically abnormal obese patients”). Le phénomène princeps est la dysfonction adipocytaire, qui en présence d’un déséquilibre du bilan énergétique (par hyperphagie et/ou sédentarité) conduit au développement d’un état d’insulino-résistance dans les tissus cibles de l’insuline puis à des dépôts ectopiques de lipides. Le syndrome métabolique en est la conséquence. Il est lui même un marqueur de risque du diabète de type 2 et des maladies cardio-vasculaires. On inclut dans cet ensemble la stéato-hépatite métabolique, la cardiomyopathie lipotoxique et le risque élevé pour différents cancers.

Effets propres de la diététique sur le syndrome métabolique

Le traitement des co-morbidités métaboliques de l’obésité justifie des mesures diététiques particulières, mais le traitement optimal n’a pas été “définitivement” identifié en terme de macronutriments, pour le syndrome métabolique ou pour le diabète de type 2. Les régimes hypoglucidiques sont plus efficaces vis-à-vis des triglycérides et du HDL-cholestérol que les régimes hypolidiques, mais ces derniers ont un effet supérieur sur le LDL-cholestérol. L’intérêt du régime méditerranéen a été analysé dans une synthèse récente portant sur 50 études d’observation et essais thérapeutiques contrôlés.

Globalement la diminution du risque de syndrome métabolique est de 30 %, mais l’effet sur chacun des paramètres est modeste, par exemple pour le tour de taille : - 0,42 cm (IC 95 % : - 0,82 à – 0,02) ou pour le HDL-cholestérol : + 1,17 mg/dl (IC 95 % : 0,38 à 1,96).

Traitement de la dysfonction adipocytaire

Le traitement diététique de l’obésité est susceptible de modifier les marqueurs systémiques de la dysfonction adipocytaire, mais la réponse est variable en fonction des études. La perte de poids intentionnelle améliore l’insulino-résistance et diminue les concentrations plasmatiques de certains marqueurs (protéine C réactive (PCR), IL-6 et récepteur soluble du TNF-a).

Les régimes de type méditerranéen apportent des micronutriments qui ont des effets antioxydants ou anti-inflammatoires. Ils sont donc potentiellement intéressants vis-à-vis de l’inflammation de bas grade associée à la dysfonction adipocytaire. Les régimes à index glycémique bas ont aussi un effet favorable sur le taux plasmatique de la PCR ou de certaines cytokines. Le type des AG est probablement important (effets protecteurs des AG polyinsaturés n-3 vs AG saturés et AG trans) vis-à-vis de la lipotoxicité.

Récemment une étude randomisée espagnole de prévention primaire chez des sujets à haut risque cardio-vasculaire a montré les bénéfices du régime de type méditerranéen (Estruch et al. 2013). La supplémentation en huile d’olive extra vierge ou en noix a réduit significativement de 30 % le risque relatif de survenue du critère composite (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébral ou décès d’origine cardiovasculaire).

L’effet sur la mortalité totale n’est pas significatif. Il est intéressant de constater dans cette étude que l’adhésion au régime méditerranéen à l’entrée dans l’étude diminue de façon dose dépendante l’obésité abdominale. Les aliments qui influencent favorablement le tour de taille rapporté à la taille sont les légumes, l’huile d’olive et les noix ; les aliments défavorables sont la viande rouge, les sodas et les pâtisseries.

Conclusion

La dysfonction du tissu adipeux (particulièrement l’hypertrophie des adipocytes, l’inflammation et la diminution de la sécrétion d’adiponectine) est un des facteurs étiopathogéniques majeurs de l’insulino-résistance. Le syndrome des dépôts ectopiques de lipides est une variante du syndrome métabolique. Sa prise en charge implique de prendre des mesures diététiques à la fois quantitatives (réduction des apports d’AG saturés et de sucres simples) et qualitatives (au profit des AG n-3 et des AG monoinsaturés).

Les interventions thérapeutiques à envisager varient en fonction du contexte métabolique, de la sévérité de l’obésité et du rapport bénéfice/ risque : diététique thérapeutique adaptée à chacune des deux phases du traitement (perte de poids puis stabilisation pondérale), activité physique autant que possible, et le cas échéant médicament de l’obésité ou chirurgie bariatrique. Le régime méditerranéen semble actuellement le meilleur compromis sur le plan de la palatabilité, de l’observance et de l’efficacité vis-à-vis du risque métabolique et vasculaire. Les AG n-3 y trouvent une place de choix.

Références

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  • Estruch R et al. (2013). Primary prevention of cardiovascular disease with a mediterranean diet, N E JM, 368: 1279-90. Giugliano D, Esposito K (2008). Mediterranean diet and metabolic diseases. Curr Opin Lipidol 19: 63-68
  • Martinez-Gonzalez MA et al (2012). A 14-Item Mediterranean Diet Assessment Tool and Obesity Indexes among High-Risk Subjects: The PREDIMED Trial. Plos One 7 (8): e43134
  • Massiera F, G Ailhaud et al. (2010). A Western-like fat diet is sufficient to induce a gradual enhancement in fat mass over generations. Lipid Res ; 51: 2352-61
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  • White PJ et al, Transgenic restoration of long-chain n-3 fatty acids in insulin target tissues improves resolution capacity and alleviates obesity-linked inflammation and insulin resistance in high-fat-fed mice. Diabetes 2010, 59, 3056-73
  • Ziegler O, Krempf M (2012). Le tissu adipeux est-il une cible thérapeutique pertinente de l’obésité ? Physiologie et physiopathologie du tissu adipeux, Jean-Philippe Bastard, Bruno Fève, éditeurs. Springer, Paris 2012, pp405-436

(Par Le Professeur Olivier ZIEGLER, Chef de service de Diabétologie, Maladies Métaboliques, Nutrition au CHU de Nancy, Hôpital Brabois, coordinateur du Centre Spécialisé de l’Obésité de Nancy et membre de l’unité Inserm U 954 : Nutrition-Génétique-Exposition aux risques environnementaux. - Symposium sur « Les acides gras, au coeur du débat » à Nancy, juin 2013)

SOURCE : St Hubert

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