Flore intestinale et obésité : un outsider imprévu ?

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La récente mise en évidence d'une différence probante entre la composition de la flore intestinale d'individus obèses et celle des individus minces, a généré le concept d'une implication des bactéries de la flore commensale dans la gestion du métabolisme énergétique.

« Flore intestinale et poids : un outsider imprévu » Quel dialogue métabolique s’établit entre les bactéries intestinales et l’organisme hôte ? Peut-on attribuer un rôle « néfaste » à certaines bactéries, et « bénéfique » à d’autres bactéries ? Comment l’alimentation et le comportement sont-il capables d’influencer la composition et l’activité de la flore bactérienne ? Avec quelles conséquences sur le décours de l’obésité et du syndrome métabolique ? Ces questions sont abordées, sous un angle mécanistique basé sur des données expérimentales obtenues chez l’animal, mais sont également étayées d’études observationnelles ou d’intervention menées chez des individus obèses et/ou atteints d’un syndrome métabolique.

Implication de la flore intestinale dans le métabolisme énergétique

Les 1014 cellules bactériennes qui constituent la microflore intestinale représentent un pool métabolique important [1]. Pris dans son entièreté, le microbiome (ensemble des gènes du génome bactérien) comporte 100 fois plus de gènes que le génome humain [2]. Parmi leurs fonctions clés pour l’hôte qui les abrite, les microorganismes qui colonisent l’intestin jouent un rôle crucial dans l’instauration et le maintien de l’épithélium intestinal et de l’immunité, et permet également à l’organisme hôte de « récupérer » une partie de l’énergie qui a échappé à la digestion dans la partie haute du tractus gastro-intestinal (via la fermentation)- voire de « profiter » de la capacité de synthèse particulière qui caractérise certaines souches bactériennes (transformation des acides biliaires, synthèse de vitamines B12 et K...) [3;4]. La flore intestinale peut dès lors être considérée comme un véritable « organe extériorisé » à prendre en compte dans l’évaluation du métabolisme énergétique et dans l’équilibre nutritionnel.

L’efficacité des bactéries à récupérer l’énergie ingérée mais non digérée par l’hôte est connue depuis longtemps. Certains glucides non digestibles et fibres alimentaires peuvent être largement fermentés dans le caeco-colon par les bactéries de la flore commensale, qui les transforment notamment en acides carboxyliques à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate...). Ces acides peuvent être absorbés par la muqueuse intestinale. Le butyrate est un substrat énergétique non négligeable pour les colonocytes ; l’acétate et le propionate peuvent atteindre d’autres organes (le foie, le tissu adipeux...) pour y exercer des fonctions à la fois de substrats et régulateurs métaboliques [5]. Pour cette raison la fermentation confère aux glucides qui ont échappé à la digestion dans la partie haute de l’intestin une valeur calorique se situant entre 1 et 2 kcal/g de nutriment. Cette fraction ne représente toutefois qu’un apport peu important par rapport aux nutriments énergétiques (glucides digestibles, lipides, ou protéines).

Des données expérimentales récentes confèrent à la flore un rôle de régulation sur la « rentabilité » énergétique des nutriments digestibles [6]. Des souris dépourvues de flore intestinale (souris axéniques) à la naissance ont une masse adipeuse moins développée que les souris possédant une flore, et ce malgré le fait qu’elles consomment davantage de nourriture ; d’autre part, lorsque ces souris axéniques sont colonisées avec une flore intestinale émanant de souris normales, elles augmentent le développement de leur masse adipeuse endéans les deux semaines qui suivent l’instauration de la flore [7]. Les bactéries de la flore pourraient promouvoir une augmentation de l’absorption du glucose par l’intestin [7;8]. D’autre part, le fait de coloniser l’intestin des souris axéniques avec une flore conventionnelle provoque une augmentation généralisée de l’activité de l’enzyme lipoprotéine lipase (LPL), qui participe au stockage des acides gras d’origine alimentaire dans le tissu adipeux.

Les auteurs ont proposé que cette augmentation soit la conséquence de la suppression de l’expression d’un facteur dérivé de l’intestin : le fasting-induced adipose factor (FIAF), un inhibiteur de l’activité de la LPL. Ces expériences ont démontré pour la première fois que les bactéries intestinales pouvaient réguler le stockage d’énergie chez l’hôte qu’elles colonisent, indépendamment de leur rôle de récupération d’énergie via la fermentation [7]

Modulation qualitative de la microflore intestinale et obésité

Trois grands phyla bactériens caractérisent la flore : les Bacteroidetes, Firmicutes, et Actinobacteria.

leurs congénères sauvages. Une même tendance se profile chez l’homme : 12 obèses volontaires dont la flore a été analysée avant toute intervention nutritionnelle présentent moins de Bacteroidetes et plus de Firmicutes que les sujets minces appariés, la diminution des Bacteroidetes étant corrélée à l’obésité des individus [9]. La perte de poids instaurée par un régime hypocalorique (diminution de l’apport en lipides et/ou en glucides) a permis de restaurer un profil bactérien similaire à celui des sujets minces et ce quel que soit le type de régime alimentaire.

Ces données ont analysé les grands phyla bactériens ; cependant, d’autres études ont analysé plus précisément certains genres de bactéries en relation avec l’obésité. Les grandes caractéristiques de la flore bactérienne d’un individu sont acquises à la naissance et modulées notamment via l’alimentation via les premiers mois de la vie. Une étude publiée récemment indique que le nombre de Bifidobactéries (qui font partie intégrante du phylum Actinobacteria) quantifiées dans les matières fécales durant les douze premiers mois de la vie est supérieur chez les enfants qui maintiennent un poids corporel adéquat durant l’enfance (jusqu’à 7 ans), que chez ceux qui présentent un surpoids [10]. Par ailleurs, les mêmes auteurs observent également une augmentation du nombre de Staphylococcus aureus chez les enfants qui présentent un surpoids durant l’enfance. Ceci suggérerait que des changements qualitatifs qui ciblent plus spécifiquement certains genres voire souches de bactéries peuvent être reliées à l’obésité, et que toutes les bactéries ne joueraient pas un rôle identique dans le dialogue métabolique avec l’hôte.

La mise en évidence d’une relation entre le nombre/type de bactéries, et le développement de l’obésité, n’est pas suffisante pour pouvoir établir un lien de cause à effet.

C’est pourquoi des chercheurs ont réalisé une expérience pour tenter d’approcher l’impact d’un type particulier de flore sur le métabolisme énergétique et le développement de la masse grasse. La flore de souris obèses ob/ob a été transférée à des souris minces axéniques, qui ont vu leur poids corporel augmenter dès la deuxième semaine, en comparaison à des animaux colonisés avec une flore d’animaux non obèses [11]. Ces souris axéniques colonisées avec la flore intestinale de souris obèses consomment d’avantage de calories que leur équivalent non colonisés, ce qui peut expliquer en partie l’augmentation de leur masse grasse. Ceci suggère donc que la nature de la flore peut influencer le comportement, voire le métabolisme des individus vis-à-vis des nutriments ingérés.

La microflore bactérienne comme intervenant clé dans l’inflammation associée à l’obésité

L’ingestion d’une alimentation riche en graisses se caractérise par le développement d’un diabète de type 2 et d’une obésité, eux-mêmes étroitement liés à un état inflammatoire de faible intensité [12]. Si de nombreuses données suggèrent que le tissu adipeux lui-même peut être à l’origine de la production de cytokines, il reste à établir ce qui a amené les cellules immunitaires et adipocytaires à cet état inflammatoire. Le rôle de la flore intestinale dans ce contexte suppose qu’il existe un facteur, dépendant de la composition de la flore, qui peut gagner l’organisme hôte pour y exercer une action pro- inflammatoire. Le lipopolysaccharide (LPS) pourrait contribuer à ce relais. Il est produit de façon continue dans la lumière intestinale suite à la lyse des bactéries Gram-négative et est transporté vers les tissus cibles de l’hôte, où il stimule la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires en se liant au complexe CD14/TLR4 présent à la surface des cellules immunitaires [13-15][16] . Une étude récente a démontré que les souris ob/ob et db/db présentaient une élévation de la concentration en LPS circulant (endotoxémie) par rapport aux souris minces correspondantes [17].

Par ailleurs, l’ingestion d’une diète hyperlipidique par la souris provoque également une augmentation de la concentration en LPS circulant, qui accompagne les altérations métaboliques classiques liées à l’obésité (augmentation du poids corporel, du contenu en triglycérides dans le foie, du diabète) [18].

Des souris invalidées pour le récepteur CD14 soumises au même régime hyperlipidique résistent au développement de l’ensemble des stigmates métaboliques, suggérant un rôle du LPS circulant dans les altérations métaboliques observées. Notons que l’endotoxémie chez la souris est plus basse lors d’un régime hyperglucidique que hyperlipidique, suggérant par là que la nature des nutriments joue un rôle crucial sur l’établissement de l’inflammation d’origine intestinale [18]. Chez des individus en bonne santé (BMI de 26 kg/m2), une corrélation a pu être établie entre l’apport total en énergie via l’alimentation répertorié sur une période de trois jours, et I’ endotoxémie. Cette corrélation s’avère particulièrement significative lorsque l’on prend en compte l’apport alimentaire en lipides [19]. D’autres données chez l’homme suggèrent le rôle de l’endotoxémie dans les altérations métaboliques fréquemment associées à l’obésité.

Ainsi, les taux de LPS plasmatiques sont significativement augmentés chez des individus présentant un diabète de type 2, l’insulinémie à jeun étant significativement corrélée avec l’endotoxémie dans la totalité de la population des individus non diabétiques contrôlant le sexe, l’âge et l’indice de masse corporelle [20]. Toutes ces études suggèrent fortement le rôle potentiel d’un facteur dérivé de la flore intestinale (le lipopolysaccharide) dans la pathogénie du diabète associé à l’obésité.

Peut-on établir un lien entre la flore intestinale, le LPS, et les altérations métaboliques ? Un traitement des souris avec un mélange d’antibiotiques, qui permet d’éliminer la quasi-totalité de la flore intestinale, permet de diminuer le diabète, l’inflammation, et la stéatose hépatique chez des souris ob/ob [21;22]. Chez les souris nourries avec une diète hyperlipidique, une diminution drastique du nombre de bifidobactéries (gram positives), mais aussi des bactéries du groupe des Eu.Rectale/Cl. Coccoides et des bactéries intestinales associées aux Bacteroides (gram négatives) est observée [18]. Une corrélation stricte entre le nombre de bactéries Gram négatives et l’endotoxémie ne peut donc être établie dans ce modèle. Par contre, il existe une corrélation négative et hautement significative entre le nombre de bifidobactéries et l’endotoxémie. Ce sont donc davantage des modifications ciblées de certaines souches bactériennes qui pourraient être impliquées dans les modulations de l’immunité qui accompagnent l’obésité [23].

Peut-on envisager de contrer l’obésité via une approche nutritionnelle ciblant la flore intestinale ?

Ce concept peut être illustré via certaines données expérimentales qui suggèrent que des nutriments susceptibles de changer la composition de la flore intestinale de manière spécifique, peuvent avoir un intérêt dans l’évolution de l’obésité et du syndrome métabolique. Une alimentation riche en glucides non digérés dans la partie haute de l’intestin, mais largement fermentés dans le caeco-colon, diminue le poids corporel, le développement de la masse adipeuse et la sévérité du diabète dans plusieurs modèles animaux [24-27]. Ces fructanes permettant aux bactéries de la flore côlique qui les utilisent préférentiellement comme source énergétique — notamment les bactéries du genre Bifidobacterium spp. - de se développer ; cet effet, démontré dans de nombreuses études menées tant chez l’homme que chez l’animal, permet de les considérer comme « prébiotiques » [28]. L’administration de ces des taux de LPS plasmatiques [23]. Chez ces souris, l’augmentation sélective des bifidobactéries caecales est corrélée avec une normalisation du tonus inflammatoire, une amélioration de la tolérance au glucose et de la sécrétion d’insuline induite par le glucose [23].

D’autre part, la fermentation des fructanes permet de stimuler la production de certaines peptides par les cellules L endocrines de l’intestin, tels que le glucagon-like peptide-1 (GLP-1), un effet qui, chez l’animal, participe de manière probante à une amélioration des altérations métaboliques induites par un régime hyperlipidique (effet satiétogène, diminution de la masse grasse, diminution de la glycémie...) [2427;29;30][31]. La figure 1 résume les hypothèses des mécanismes permettant à des glucides fermentescibles à effet prébiotique d’agir sur le métabolisme. Quelques études humaines rapportent des effets intéressants de prébiotiques sur l’appétit (effet satiétogène) ou sur les altérations métaboliques liées à l’obésité ou au surpoids (diminution du BMI chez des adolescentes, amélioration de paramètres cliniques marqueurs de la stéatohépatite non alcoolique) [32]. Le lien entre ces effets, la modulation de la flore intestinale, et/ou l’endotoxémie métabolique mériterait d’être analysé plus avant.

Conclusion

Plusieurs études expérimentales ont permis de lever un coin du voile sur le rôle de la flore intestinale dans le contrôle de l’obésité et du métabolisme énergétique. La différence de composition de la flore intestinale entre des individus sains ou obèses et diabétiques de type 2 est une découverte importante qui permet d’établir la manière dont la flore dialogue avec l’hôte dans le contexte de la physiopathologie des maladies métaboliques. Néanmoins un certain nombre de questions restent non élucidées.

Pourquoi et comment la flore intestinale est-elle modifiée au cours de l’obésité ? Pouvons-nous proposer des stratégies visant à augmenter certaines bactéries qui semblent intéressantes à cibler (par exemple, les bifidobactéries) ? A cet égard, l’approche visant à administrer des probiotiques, ou des prébiotiques, pourrait être intéressante. L’analyse de l’impact de la nutrition — voire du comportement - sur la composition de la flore intestinale n’est qu’à ses balbutiements. Des progrès sont attendus, notamment grâce aux techniques récentes d’analyse de la microflore intestinale, qui permettraient de développer de manière scientifiquement fondée, des outils thérapeutiques ou préventifs nouveaux dans la prise en charge de l’obésité.

Sources et Références :

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(Nathalie M. Delzenne, Patrice D. Cani, Université catholique de Louvain, Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie, Bruxelles, Belgique - Xème Entretiens de Nutrition de l’Institut Pasteur de Lille, 5 juin 2008)

SOURCE : Institut Pasteur de Lille

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