Flore et immunité : les probiotiques, acteurs de la tolérance ?

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Les probiotiques pourraient bien devenir un jour une arme thérapeutique contre l'allergie. Les connaissances des mécanismes immunitaires digestifs progressent et laissent entrevoir des perspectives attrayantes.

La flore intestinale se caractérise à la fois par sa densité et sa diversité, qui donnent lieu à de nombreuses interactions. Les fonctions de cette flore très complexe sont multiples et commencent seulement à être mieux connues : elles interfèrent avec l'immunité, la nutrition, le métabolisme et quantité d'autres fonctions physiologiques. De plus, son adaptabilité est remarquable et ses adaptations sont rapides. En fait, toutes les structures du tube digestif sont renouvelables, ce qui n'est pas étranger à la grande adaptabilité de ce tractus pris dans son ensemble. Un des exemples les plus frappants de cette adaptabilité est l'évolution de la flore bactérienne chez l'enfant, depuis la naissance jusqu'au moment où elle acquiert une composition proche de celle de l'âge adulte. Encore que, même à l'âge adulte, de multiples circonstances, qu'elles soient normales ou pathologiques, peuvent faire varier cette composition. C'est ce qui fait la différence entre flore résidente et flore transitoire.

Interactions et équilibres

Rappelons que l'intestin du foetus in utero est stérile. Progressivement, au cours du processus de sa naissance et par la suite, il est exposé à des sources de colonisation qui président à l'installation des différentes souches microbiennes et à l'évolution de sa flore digestive. Cela commence, du moins en cas de naissance par les voies naturelles, par la flore vaginale et la flore fécale de la maman. Par contre, l'enfant né par césarienne est d'abord contaminé par des microbes environnementaux. Cette différence peut revêtir une signification dans le développement de l'immunité de l'enfant. Quoi qu'il en soit, les microbes de l'environnement viennent à leur tour, dans les jours qui suivent la naissance, s'installer dans le tube digestif du petit bonhomme. Ils y sont amenés par les caresses, les baisers et autres manifestations d'affection et les soins donnés par l'entourage.

De nombreuses constatations donnent à penser que le type d'environnement (urbain ou rural ; pays industrialisés ou en développement par exemple) exerce à ce stade une influence non négligeable sur la composition de la flore digestive. Il ne faut pas non plus perdre de vue l'importance de l'allaitement maternel, qui apporte à l'enfant nourri au sein des souches bactériennes provenant non seulement du mamelon de sa maman, mais aussi de sa peau et de ses canaux galactophores. Ici encore, il faut faire la différence avec le lait artificiel, qui peut amener des germes provenant de la poudre lyophilisée, de l'équipement ayant servi à la préparation et de l'eau utilisée pour la dilution. Mais les données concernant cet aspect de l'allaitement artificiel sont moins bien connues que pour l'allaitement maternel.

Certains chercheurs ont développé le concept de réponse immune adaptative et parlent d'homéostasie muqueuse. Tout au long de la vie, une régulation fine s'élabore entre le répertoire des cellules T et sa réponse à cytokines d'une part, l'exposition de la paroi du tube digestif à des germes commensaux ou pathogènes d'autre part. Mais ces interactions ne dépendent pas seulement de la flore elle-même. On commence à percevoir que la réponse adaptative est en partie influencée par une composante génétique. On en revient donc à l'une des avancées importantes qui permettent de mieux comprendre toute une série de situations physiologiques et pathologiques : c'est l'interaction entre la génétique et le milieu qui joue un rôle dans la détermination de ces états. Cela pourrait également expliquer pourquoi les réponses à des modifications du milieu ne sont pas nécessairement identiques, qualitativement et quantitativement, d'un individu à l'autre. Cela explique aussi pourquoi les effets obtenus avec une souche donnée de probiotiques ne se reproduisent pas nécessairement avec une autre souche.

Des micro-habitats

Ces concepts récents trouvent une implication évidente dans les notions d'espèces bactériennes indigènes ou autochtones et non indigènes ou allochtones. Pour comprendre cela, il faut d'abord se rappeler que les conditions de milieu ne sont pas les mêmes tout au long du tube digestif : pour brosser un tableau caricatural de cette diversité, il suffit d'évoquer le caractère acide du milieu intra-gastrique et l'alcalinité du milieu jéjunal. Mais il faut aussi savoir que même à hauteur d'un segment donné (le côlon par exemple), on considère qu'il existe au moins quatre micro-habitats. La lumière intestinale, la couche de mucus stable qui couvre l'épithélium, la couche de mucus enfouie dans les cryptes glandualires et la surface des cellules épithéliales. Cette compartimentation oblige à nuancer les notions de souches indigènes et non indigènes, puisque chacune d'entre elle se développe - ou du moins se maintient préférentiellement - dans un de ces habitats, où elle est autochtone, tandis qu'elle est plus ou moins allochtone pour les autres habitats, les autres segments ou les autres âges de l'individu.

Cette impressionnante souplesse de l'ensemble anatomo-physiologique, fonctionnel et écologique que représentent le système digestif et sa flore, laisse une place pour sa manipulation par des moyens divers. Sans que ce ne soit là leur but premier, toute une série d'interventions médicales ont cet effet : césarienne, soins intensifs, modifications de l'alimentation, ... Un moyen d'influencer intentionnellement la nature de la flore intestinale consiste à modifier les facteurs qui influencent sa composition, de manière à lui faire atteindre un profil souhaité, censé favoriser tel ou tel effet physiologique ou thérapeutique. Le recours aux prébiotiques et aux probiotiques répond à cette démarche. L'ingestion de probiotiques peut exercer un effet sur la composition de la flore digestive. Elle est non seulement susceptible d'influencer la séquence classique d'installation des différentes souches au début de la vie mais encore de modifier les états pathologiques ou à risque créés par des circonstances telles que l'usage d'antibiotiques, la survenue d'affections (maladies inflammatoires par exemple) ou l'âge ou une alimentation non optimale.

A chaque cellule son rôle

Mais pour le comprendre, il n'est pas inutile de rappeler comment s'exerce l'immunité au niveau intestinal. Soulignons que, comme chacun sait, l'intestin est, avec l'arbre respiratoire et la peau, l'un des endroits où notre organisme est le plus en contact avec les antigènes du « non soi ». Cette barrière immunitaire - la seule que nous discuterons ci - est l'une des trois barrières rencontrées au niveau digestif : la barrière du mucus, la barrière des cellules et la barrière immunitaire. Le tissu lymphoïde associé au système digestif représente le réservoir de cellules immuocompétentes le plus important de l'organisme. Il se compose de lymphocytes dispersés dans la muqueuse et la sous-muqueuse (tissu lymphoïde diffus) et des plaques de Peyer de la sous-muqueuse.

Les plaques de Peyer sont de volumineux agrégats de follicules lymphoïdes. A leur niveau, la couche de mucus est moins abondante, ce qui favorise l'accès des antigènes de toutes sortes aux cellules du système immunitaire. Des cellules spécialisées, les cellules M, présentes au niveau de l'épithélium, phagocytent les antigènes présents dans la lumière intestinale et les transfèrent aux cellules dendritiques qui les présentent alors aux lymphocytes B. Ceux-ci subissent alors une activation, se multiplient et se mettent à produire des IgA. Mais ils peuvent aussi migrer par voie lymphatique et aller coloniser d'autres muqueuses. Au cours de leurs pérégrinations, ils peuvent aboutir à nouveau dans la muqueuse intestinale, où ils exercent leur rôle de sécrétion des IgA.

On sait que l'immunité se met en place au cours des premières semaines de la vie extra-utérine. Pendant ces semaines, l'organisme apprend en quelque sorte à reconnaître le soi et le non-soi. Il tolère le premier et met progressivement en place des mécanismes de défense contre le second. On se trouve dans une phase de tolérance, après laquelle une phase de défense est installée. D'où l'idée que les bactéries et autres antigènes avec lesquels le système immunitaire de l'enfant a été en contact au niveau digestif pendant les premières semaines de sa vie sont tolérées. Les autres types d'antigènes, y compris les antigènes bactériens non rencontrés en phase d'induction de tolérance, seraient détruits. Il y aurait donc là un mécanisme sur lequel il serait possible de jouer en choisissant les probiotiques à ingérer. Des essais réalisés en ce sens suggèrent que c'est possible.

Des régulateurs efficaces

Mais qu'en est-il à l'âge adulte ? En apparence, nous ne répondons pas de cette manière à la flore intestinale normale. Il existe pourtant bel et bien une réponse locale et une étude récente a montré que les cellules dendritiques de la paroi intestinale contiennent des bactéries commensales. Celles-ci restent séquestrées dans les cellules dendritiques et ne vont donc pas plus loin. Mais la plupart des bactéries commensales qui pénètrent dans la muqueuse sont détruites par les macrophages qui s'y trouvent, tandis que les bactéries pathogènes le sont moins et parviennent ainsi aux cellules dendritiques. La séquestration des bactéries commensales expliquerait en partie la réponse de l'organise à ces souches. Non seulement il n'y a pas de réponse systémique puisque la séquestration empêche la formation de cellules sensibilisées migrantes mais encore, seules les cellules dendritiques chargées de bactéries commensales seraient-elles capables d'induire une réponse locale à IgA, qui permet à son tour de tenir en respect dans la lumière lesdites bactéries.

Cela peut paraître paradoxal mais divers travaux ont suggéré que ce type de réponse était partiellement indépendante des lymphocytes T. Elle ne nécessiterait don pas de présentation aux lymphocytes T. Il faut ici mentionner l'action de lymphocytes d'un type particulier, découverts il y a quelques années à peine, les lymphocytes T régulateurs. Divers travaux de recherche ont apporté des arguments en faveur d'un rôle de ces régulateurs dans la tolérance orale. Ils inhiberaient la réponse à lymphocytes T, ce qui contribuerait aussi à expliquer l'absence de réaction générale. Un des arguments en faveur de cette explication est le déclenchement de phénomènes auto-immuns chez les patients qui n'ont pas de lymphocytes T régulateurs.

Une meilleure connaissance de ces mécanismes, qui ne sont d'ailleurs sans doute pas les seuls existant, permettrait peut-être de concevoir des manipulations de la flore digestive favorables à une induction de tolérance. Ce qui est certain, c'est qu'en allergologie, on commence à disposer de moyens utilisables en administration orale pour désensibiliser des patients allergiques à certains allergènes.

Références :

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  • Catala M, Katsanis G, Poirier J. (Centre hospitalier Pitié-Salpêtrière). Histologie du système digestif. http://www.chups.jussieu.fr/polys/histo/histoP2/POLY.TDM.html Site en français. Consulté en mai 2007.
  • Collins MD, Gibson GR. Probiotics, prebiotics, and synbiotoics : approaches for modulating the microbial ecology of the gut. Am J Clin Nutr 1999; 69 (suppl) : 1052S-7S.
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  • Smith DW, Nagler-Anderson. Preventing intolerance : the induction of nonresponsiveness to dietary and microbial antigens in the intestinal mucosa. J Immunol 2005; 174: 3851-7.
  • Smith KM, Eaton D, Finlayson LM et al. Oral tolerance. Am J Resp Crit Care Med. 2000 ; 162 : S175-S178.

(Par le Dr. Jean Andris, " HEALTH & FOOD " numéro 83, Juin - Juillet 2007)

SOURCE : Health and Food

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