Cancer de la prostate : le rôle du cholestérol

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L'incidence du cancer de la prostate, seconde cause de mortalité par cancer en France chez l'homme, semble, entre autres, liée à la consommation de lipides, et notamment à un excès de cholestérol. Le Professeur Jean-Marc Lobaccaro, qui travaille à l'accumulation de preuves concernant cet effet délétère, est venu présenter ses résultats lors des XVIIIe Rencontres Scientifiques de Nutrition organisées par l'Institut Danone. Il étudie depuis des années des récepteurs nucléaires (*) jouant un rôle de balance dans la gestion du cholestérol : les LXRs.

« Cancer de la prostate : le rôle du cholestérol - Crédit photo : www.healthsystem.virginia.edu Le cancer de la prostate est un réel problème de santé publique puisqu’il est la première cause d’incidence de cancer en France avec 62 000 nouveaux cas par an, et la seconde en termes de mortalité chez l’homme (9 200 décès par cancer de la prostate, contre 21 000 décès par cancer du poumon chez l’homme, source : Institut national de veille sanitaire, INVS, données 2005). "De nombreuses études épidémiologiques ont mis en évidence l’association entre un régime alimentaire riche en graisse et le développement de ce type de cancer", rappelle le Professeur Jean-Marc Lobaccaro. Ainsi, par exemple, l’incidence de cancer de la prostate augmente chez les asiatiques migrant aux USA par rapport à ceux restant en Asie, en corrélation avec leur nouveau mode de vie occidental.

Une relation entre lipides et cancer de la prostate

Même si les lipides sont des nutriments indispensables, avec un impact majeur sur l’expression de gènes cibles, plusieurs études mettent en évidence les liens qui existent entre ces derniers, les récepteurs nucléaires (*) de dérivés du cholestérol (LXRs) et le cancer de la prostate. De manière simplifiée, les LXRs jouent un rôle de balance dans la gestion du cholestérol, décidant des quantités qu’il convient de conserver et de jeter. Le chercheur Jean-Marc Lobaccaro aime à utiliser une métaphore autoroutière pour l’expliquer : "Si l’on imagine le cholestérol comme un flot de voitures, on peut dire qu’il va parfois s’arrêter sur des aires, ou d’autres fois prendre des sorties, en se transformant en acides biliaires ou autre. Le rôle des LXRs consiste en quelque sorte à réguler ce flot."

Ce qui est démontré

Aujourd’hui, les travaux ont avancé et de nombreux éléments soulignent les liens qui existent entre les lipides, les récepteurs nucléaires des oxystérols LXRs et le cancer de la prostate, à savoir :

  • une accumulation de cholestérol et de ses dérivés a été démontrée dans les tumeurs de la prostate;

  • deux acides gras particuliers, les acides linoléique et arachidonique, augmentent la capacité de prolifération des cellules prostatiques et leur durée de vie (or le cancer repose notamment sur une prolifération cellulaire anarchique), aussi bien en cultures cellulaires (autrement dit en éprouvettes) qu’in vivo (dans l’organisme) ;

  • des molécules situées en amont de la synthèse du cholestérol, comme le mévalonate, ont été impliquées dans les mécanismes de régulation de la prolifération et de la croissance cellulaires. A l’inverse, des inhibiteurs de l’enzyme à l’origine de la synthèse du mévalonate réduisent la prolifération cellulaire ;

  • l’acide gras synthase, complexe multi-enzymatique aussi connu sous le nom de FAS (Fatty Acid Synthase) qui permet la synthèse d’acides gras, est considéré comme favorisant les cancers de la prostate. On parle d’oncogène prostatique. En parallèle, on sait que la consommation de flavonoïdes, substances naturellement présentes dans les fruits, légumes, céréales, thé, vin, etc. et responsables de leur couleur, a un effet bénéfique sur la prostate. Or, il a été démontré que ces flavonoïdes inhibent l’activité de FAS ;

  • les LXRs, ces protéines qui jouent un rôle de balance dans la gestion du cholestérol, modulent l’expression de gènes associés à la progression tumorale prostatique, dont l’expression du complexe FAS;

  • le T1317, une substance qui se lie aux récepteurs LXRs et déclenche leur réponse (on parle d’agoniste des LXRs), diminue la croissance tumorale de cellules humaines transplantées chez une souris (xénogreffe, car le donneur est d’une espèce biologique différente de celle du receveur). Cette expérience souligne le rôle pivot des LXRs dans le métabolisme lipidique associé au développement du cancer de la prostate.

L’équipe a également mis en évidence, chez des souris dépourvues de LXRs, une augmentation significative du poids de la prostate ventrale (index somatique), des signes d’altération du cycle cellulaire, et une inégalité de la taille des noyaux des cellules les uns par rapport aux autres (anisocaryose). Ces souris ne développent pas de cancer de la prostate, mais les études pathologiques montrent de nombreux signes d’hyperprolifération de l’épithélium. Ex vivo, les données montrent par ailleurs que les ligands des LXRs (molécules qui se fixent sur les LXRs et déclenchent une réponse de la cellule) induisent un "suicide" des cellules humaines de cancer de la prostate (apoptose). "Au total, les LXRs ont donc un effet protecteur sur l’apparition et/ou le développement du cancer de la prostate, et peuvent potentiellement constituer de nouvelles cibles thérapeutiques", conclut le chercheur.

A propos de Jean-Marc Lobaccaro

Né en 1965, Jean-Marc Lobaccaro a soutenu sa thèse d’université à Montpellier en 1992. De 1992 à 1996, il a étudié le récepteur des androgènes et ses dysfonctionnements (notamment dans le cancer de la prostate) au sein de l’équipe du Professeur Charles Sultan, à Montpellier. Après avoir passé trois ans dans le laboratoire du Docteur David Mangelsdorf à Dallas (Texas, USA), où il s’est intéressé aux récepteurs LXRs et a créé les souris dépourvues en LXRs, Jean-Marc Lobaccaro est venu à Clermont-Ferrand en 1999 où il a obtenu un poste de Professeur des Universités à l’Université Blaise Pascal. Depuis, il dirige l’équipe de recherche « LXRs, oxystérols et tissus stéroïdogènes » au sein de l’unité de recherche « Génétique, Reproduction, Développement » GReD, UMR CNRS 6247-Clermont Université – INSERM U931. Les sujets de recherche abordés concernent l’effet délétère des lipides dans la survenue du cancer de la prostate et de certaines stérilités masculines.

(*) Protéines actives dans le noyau des cellules qui transmettent à celles-ci des signaux spécifiques conduisant à modifier l’expression de gènes spécifiques.

(D’après la conférence « Effet délétère du cholestérol alimentaire dans la carcinogénèse prostatique : rôle protecteur des LXR » par Jean-Marc Lobaccaro, UMR GReD CNRS 6247, INSERM U931, Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand)

SOURCE : XVIIIèmes Rencontres scientifiques de nutrition de l’Institut Danone

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