Acides gras et immunomodulation

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La principale fonction du système immunitaire est de protéger l'hôte contre les pathogènes mais aussi d'assurer la tolérance au soi, aux aliments, à la flore commensale (ensemble des germes transmis dès la naissance, au contact de la mère et de son environnement), ainsi qu'à d'autres composants de l'environnement.

« Acides gras et immunomodulation » - Crédit photo : www-ibmc.u-strasbg.fr Il est actuellement bien démontré qu’un défaut de régulation de la tolérance et de la réponse immune peut être responsable d’infections récurrentes, de maladies inflammatoires et d’allergie. La vie foetale et néonatale sont des périodes critiques pour l’adaptation immunologique et beaucoup de maladies inflammatoires et allergiques de l’adulte pourraient avoir leur origine précocement dans la vie.

L’apport alimentaire en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (AGPI) (essentiellement l’acide arachidonique AA pour la série n-6 et l’acide docosahexaenoïque DHA et eicopentaénoïque EPA pour la série n-3) influence directement la composition des membranes cellulaires dont ils sont les constituants majeurs des phospholipides membranaires. Au niveau des membranes, le rapport n-3/n-6 module la réponse immunitaire et inflammatoire.

La capacité des AGPI n-3 (essentiellement l’acide docosahexaenoïque DHA 22 :6 n-3 et eicopentaénoïque EPA : 20:5 n-3) à moduler les actions du système immunitaire et à modifier l’évolution clinique de certaines maladies inflammatoires a été identifiée depuis une quinzaine d’année. Des arguments expérimentaux et cliniques suggèrent en effet que les AGPI n-3 possèdent une activité anti-inflammatoire et que les AGPI n-3 sont capables de moduler l’activation des leucocytes et des cellules endothéliales et d’inhiber la libération des cytokines pro-inflammatoires.

Mécanismes d’action

Les AGPI n-3 modulent la réaction immunitaire et inflammatoire en particulier par un mécanisme de compétition avec réduction de la libération de métabolites de l’acide arachidonique (AA).

Les AGPI n-6 et n-3 sont capables d’induire des modifications des voies de signalisation inter-cellulaires, la réduction des cytokines pro-inflammatoires (principalement du TNF l’IL6 l’IL8). Les AGPI sont des substrats directs de la cyclooxygènase, et de la lipoxygènase. Ces réactions enzymatiques aboutissent à la production de prostanoïdes (de la série 3 incluant le TxA-3 pour EPA et DHA ; de la série 2 pour M) et de leucotriènes (de la série 5 dont LTB5 pour EPA et DHA ; de la série 4 pour AA).

Les leucotriènes produits par l’EPA et le DHA ont une effet proinflammatoire et vasodilatateur réduits (d’un facteur de plus de 100 pour certains d’entre eux), par rapport à ceux de la série 4. EPA et DHA inhibent la production de cytokines proinflammatoires par les cellules momonucléées (en particulier TNF, IL-1 par le monocyte). Ils ont de plus une action directe sur les lymphocytes en modulant la sécrétion d’IL-2, la présentation de l’antigène, la prolifération lymphocytaire et l’activité NK. De nouveaux métabolites de l’EPA produits par l’action de la cyclooxygénase cox2 tels la resolvin E2, ont été plus récemment identifiés, jouant un rôle important dans le contrôle et la résolution de la réaction inflammatoire.

La production anormale de ces cytokines est associée à une accumulation du facteur nucléaire de transcription NFkappaB (NFB) qui contrôle l’expression coordonnée des gènes de ces cytokines. EPA et DHA exerce un effet de rétrocontrôle négatif sur NFB s’opposant aux effets de l’acide arachidonique.

EPA et DHA sont également des agonistes directs d’autres récepteurs nucléaires, en particulier de la famille des PPAR (peroxysome proliferators-activated receptors). Leur fixation à ces récepteurs induit une modification rapide de l’expression de certains gènes, principalement ceux impliqués dans l’oxydation lipidique. Les agonistes des PPAR ont également un effet de rétrocontrôle sur NFB et modulent donc également par ce mécanisme la réaction inflammatoire.

L’influence des AGPI n-3 sur l’immunité met en jeu différents mécanismes récemment identifiés. L’augmentation de la consommation en AGPI n-3 aboutit à leur incorporation dans les cellules immunes. Cette incorporation entre en compétition avec celle des l’acide arachidonique et donc réduit la formation de prostaglandine E2 et des leucotriènes de la série 4 par les monocytes et les neutrophiles, ce qui a un rôle potentiellement protecteur sur l’allergie.

Les AGPI n-3 influencent également l’expression des molécules d’adhésion, qui jouent un rôle important dans les interactions leucocytes-endothélium et donc la réponse inflammatoire et immune. Les AGPI n-3 modifient également directement l’expression de nombreux gènes via des modifications de facteurs de transcription tels NFB et les PPAR qui jouent un rôle majeur dans l’expression de gènes de l’inflammation.

Etudes expérimentales

De nombreuses études expérimentales ont confirmé l’efficacité des AGPI n-3 sur des modèles animaux d’inflammation. Par exemple, l’administration intraveineuse de lipides (dérivés d’huile de soja ou de poisson) contenant des acides gras polyinsaturés n-6, n-3 et de l’acide linoléique était associée à une meilleure tolérance à l’hyperoxie après 7 jours d’administration comparée à l’administration de lipides standards chez des rats nés prématurément.

Dans un modèle animal d’arthrite chronique juvénile, il a été montré que l’administration d’huile de poisson riche en acide gras oméga-3 pouvait retarder la progression de l’arthrite ou de certaines maladies auto-immunes. D’autres modèles expérimentaux d’inflammation chronique chez l’animal comme des néphropathies, des colites inflammatoires et dans notre groupe d’infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa ont confirmé cette efficacité.

Etudes observationnelles chez l’homme

Les premières études suggérant l’effet protecteur des AGPI n-3 sur des maladies inflammatoires remontent aux années 1980 à la suite de l’observation de Dyerberg qui notait une corrélation entre l’importance de consommation d’huile de poisson chez des esquimauds du Groenland et la mortalité cardio-vasculaire.

De nombreuses autres études ont confirmé une corrélation avec la consommation de poisson ou la composition du sérum ou des membranes cellulaires en AGPI n-3 et des maladies à composantes inflammatoires comme la mort subite d’origine cardio-vasculaire, l’athérosclérose, les maladies coronariennes...

Etudes d’intervention

Plusieurs études ont montré que l’administration d’AGP n-3 dans le sepsis ou le syndrome de détresse respiratoire aiguë chez l’adulte réduisait la durée de ventilation et les processus inflammatoires pulmonaires. De même, l’administration de lipides riches en AGPI n-3 est capable de moduler la synthèse des médiateurs lipidiques, la libération des cytokines, l’activation des leucocytes et des cellules endothéliales lors d’un choc septique ou d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë chez l’adulte.

D’autres essais cliniques ont été réalisées chez l’homme dans certaines maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis, où une efficacité sur les paramètres inflammatoires a été démontrée. Les effets bénéfiques de ces nutriments ont également été suggérés dans des maladies respiratoires avec inflammation chronique telles que les broncho-pneumopathies chroniques obstructives post-tabagiques de l’adulte, l’asthme.

Chez l’enfant les études sont rares et ont surtout concerné la prévention de l’allergie et la mucoviscidose où un effet biologique est constamment retrouvé sur les paramètres de l’inflammation et/ou de l’allergie (balance TH I /TH2), avec un bénéfice clinique plus inconstant et variable d’une étude à l’autre. Cette piste thérapeutique est prometteuse dans la perspective de prévenir ou de diminuer la réponse inflammatoire, ou d’influer le rapport TH1/TH2 dans certaines populations en particulier dès l’enfance.

(Pr. Frédérique Gottrand, Unité de Gastro-entérologie, Hépatologie et Nutrition, Pôle enfant, Hôpital J. de Flandre, CHRU de Lille et EA3925, IFR114, Faculté de Médecine, Université Lille 2, France - 4ème Congrès VITAGORA International Goût-Nutrition-Santé à Dijon - 19 mars 2009)

SOURCE : Vitagora

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